Antihistaminikum

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie
Prejsť na: navigácia, hľadanie

Antihistaminikum je liek alebo liečivo, používané na zníženie alebo odstránenie účinkov vyvolaných histamínom (endogénny chemický posol uvoľnený počas alergických reakcií) na histamínovom receptore. Termín antihistaminikum sa používa iba pre látky, u ktorých je hlavný terapeutický účinok sprostredkovaný negatívnym ovplyvnením histamínových receptorov. Iné látky môžu mať antihistamínový účinok, ale nie sú pravými antihistaminikami.

V bežnej reči sa pojem antihistaminikum používa len pre H1 antagonistov, tiež známych ako inverzní agonisti H1 receptoru, čo je presnejšie ako označenie H1 antagonisti.[1]

Farmakológia[upraviť | upraviť zdroj]

Pri alergickej reakcii alergén (ľubovoľný antigén) interaguje (a vzájomne sa viaže) s povrchovými IgE protilátkami žírnych buniek (mastocytov) a bazofilov. Vytvorením komplexu antigén-protilátka-bunka sa spustí komplikovaná séria reakcií, ktorá nakoniec vedie k degranulácii bunky a tým k uvoľneniu histamínu a iných chemických mediátorov zo žírnej bunky alebo bazofilu. Po uvoľnení histamín môže reagovať s receptormi v blízkych i vzdialených tkanivách.

Účinkom na H1 receptoroch vyvolá svrbenie (pruritus), vazodilatáciu (rozšírenie ciev), hypotenziu, červenanie, bolesti hlavy, tachykardiu (zrýchlený tep), bronchokonstrikciu (zúženie dýchacích ciest), zvýši prechodnosť cievnych stien, zvýši citlivosť na bolesť.[2]

Aj keď H1 antihistaminiká zlepšujú tieto prejavy, sú účinné len ak sú podané pred pôsobením alergénu. Pri vážnych alergických reakciách ako je angioedém a anafylaktické reakcie, môžu byť prejavy také vážne, že ohrozujú život. U ľudí s takýmito reakciami je potrebné podať adrenalín, bežne injekčným perom (EpiPen).

Klinické využitie antihistaminík[upraviť | upraviť zdroj]

Indikácie[upraviť | upraviť zdroj]

H1 antihistaminiká sú v praxi užívané pri liečbe histamínom podmienených alergických stavov. Konkrétne môže ísť napríklad o nasledovné:[3]

  • Alergická rinitída
  • Alergická konjunktivitída
  • Kožné alergické prejavy (kontaktná dermatitída)
  • Urtikaria (kožné prejavy podobné popŕhleniu)
  • Angioedém
  • Svrbenie (ekzém, uštipnutie hmyzom)
  • Anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie – len ako pomocné liečivá (adjuvanciá)
  • Nevoľnosť a vracanie (H1 antihistaminiká prvej generácie)
  • Potreba upokojenia – sedácia (H1 antihistaminiká prvej generácie)

Antihistaminiká môžu byť podané topicky (na povrch kože iných telových povrchov), alebo systémovo v závislosti od charakteru alergického stavu.

Vedľajšie účinky[upraviť | upraviť zdroj]

Vedľajšie účinky sú najčastejšie spájané s prvou generáciou H1 antihistaminík. Spôsobené sú ich pomerne malou selektivitou pre H1 receptory.

Najbežnejší vedľajší účinok je sedácia (útlm); tento vedľajší účinok je využívaný v mnohých voľnopredajných liekoch na spanie. Ďalšie bežné vedľajšie účinky prvej generácie H1 antihistaminík sú: točenie hlavy, pískanie v ušiach (tinitus), rozmazané videnie, eufória, poruchy koordinácie, nepokoj, nespavosť, tras, nevoľnosť až zvracanie, zápcha, hnačka, sucho v ústach a suchý kašeľ. Zriedkavé vedľajšie účinky sú okrem iného: zadržiavanie moču, palpitácie, hypotenzia (pokles krvného tlaku), bolesti hlavy, halucinácie a psychózy.[3]

Novšie H1 antihistaminiká druhej generácie sú oveľa selektívnejšie pre periférne H1 receptory a majú tak aj značne zlepšenú znášanlivosť v porovnaní s prvou generáciou. U druhej generácie sú najbežnejšie vedľajšie účinky: malátnosť, unavenosť, bolesti hlavy, nevoľnosť a sucho v ústach.[3]

Prvá generácia H1 antihistaminík[upraviť | upraviť zdroj]

Toto sú najstaršie antihistaminiká, sú pomerne lacné a bežne dostupné. Dobre potláčajú alergické prejavy, ale sú zvyčajne zároveň strední až veľmi silní antagonisti muskarínových acetylcholínových receptorov. Bežne majú tiež účinky na α-adrenergných receptoroch a/alebo serotonínových 5-HT receptoroch. Nedostatočná receptorová selektivita je príčinou zlej znášanlivosti týchto liečiv, najmä v porovnaní s druhou generáciou H1 antihistaminík. Účinok ako aj výskyt vedľajších účinkov sú rôzne medzi skupinami liekov ale aj medzi liekmi tej istej skupiny.

Prvým H1 antihistaminikom bol piperoxán, objavený Jeffom Forneauom a Danielom Bovetom v roku 1933 pri pokuse vyvinúť zvierací model pre anafylaxiu na Ryerson University (Toronto, Kanada).[4] Za svoj príspevok dostal Bovet v roku 1957 Nobelovu cenu za medicínu. V desaťročiach po ich objave boli vyvinuté ďalšie H1 antihistaminiká prvej generácie. Tieto môžu byť klasifikované podľa chemickej štruktúry, pričom liečivá jednej skupiny majú podobné vlastnosti.

Poznámka: dostupnosť liekov uvádzaná v nasledovnom texte je podľa zdroja [1] (1. december 2012)

Etyléndiamíny[upraviť | upraviť zdroj]

Etyléndiamíny boli prvou vyvinutou skupinou klinicky užívaných H1 antihistaminík. V súčasnosti sú v Slovenskej republike registrované prípravky s obsahom antazolínu (Sanorin-Analergin,Spersallerg).

Etanolamíny (Aminoalkylétery)[upraviť | upraviť zdroj]

Prototypom tejto skupiny bol difenhydramín. Pre túto skupinu je charakteristický značný anticholínergný účinok (vrátane sedácie) ale výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov je pomerne nízky.[3][5]

Alkylamíny[upraviť | upraviť zdroj]

Pre aktivitu je v tejto skupine významná štruktúrna izoméria jednotlivých látok. E-triprolidín je napríklad 1000 krát účinnejší ako Z-triprolidín. Tento rozdiel má vzťah k umiestneniu a väzbe antihistaminika na väzbovom mieste histamínu pri H1 receptore.[5]

Alkylamíny by mali mať pomerne menej sedatívnych a gastrointestinálnych vedľajších účinkov, ale majú relatívne väčší výskyt paradoxných stimulačných účinkov na CNS.[3] V súčasnosti antihistaminiká tejto skupiny majú v Slovenskej republike registrované prípravky s obsahom dimetindénu (Fenistil,Vibrocil) a dexbrómfeniramínu (Disophrol Repetabs).

Deriváty piperazínu[upraviť | upraviť zdroj]

Liečivá tejto skupiny sú štruktúrne príbuzné etyléndiamínom a etanolamínom. Vyvolávajú značné anticholínergné vedľajšie účinky. Prípravky z tejto skupiny sú často používané na nevoľnosť (napr. pri cestovaní), a vracanie. Chemicky sem patrí aj H1 antihistaminikum druhej generácie.[5]

Tricyklické (fenotiazínové) antihistaminiká[upraviť | upraviť zdroj]

Tieto zlúčeniny sa líšia od fenotiazínových antipsychotík substitúciou cyklov a postranným reťazcom.[5] Sú tiež štruktúrne príbuzné tricyklickým antidepresívam, čo vysvetľuje antihistamínové vedľajšie účinky týchto dvoch skupín, ako aj zlú znášanlivosť tricyklických H1 antihistaminík. Do tejto skupiny patí aj antihistaminikum druhej generácie, loratadín.

Spoločné štruktúrne znaky klasických antihistaminík[upraviť | upraviť zdroj]

  • Dva aromatické kruhy napojené na centrálny uhlík, dusík alebo karbonyl.
  • Mostík medzi centrálnym X a amínom zvyčajne 2-3 uhlíky dlhý, môže byť lineárny, rozvetvený alebo súčasťou kruhu, nasýtený aj nenasýtený.
  • Amín je substituovaný malými alkylovými skupinami, napríklad metylom.
  • Chiralita na X môže zvýšiť ako účinok, tak aj selektivitu pre H1 receptory.
  • Pre maximálny účinok by aromatické kruhy nemali byť v jednej rovine.
    • napríklad mierne zahnutý tricyklický systém s oboma aromatickými kruhmi v rôznych geometrických rovinách dáva antihistaminiku silný účinok.

Druhá generácia H1 antihistaminík[upraviť | upraviť zdroj]

Do tejto skupiny patria liečivá s podstatne lepšou selektivitou pre periférne H1 receptory, ktorým dávajú prednosť pred histamínovými a acetylcholínovými receptormi centrálneho nervového systému. Táto selektivita významne znižuje výskyt vedľajších účinkov v porovnaní s prvou generáciou za súčasného zachovania dobrého účinku proti alergickým prejavom.

Systémové[upraviť | upraviť zdroj]

Topické[upraviť | upraviť zdroj]

Spoločné štruktúrne znaky nesedatívnych antihistaminík[upraviť | upraviť zdroj]

Štruktúra týchto liečiv je od prípadu k prípadu iná. Neexistuje žiaden spoločný štruktúrny znak pre druhú generáciu H1 antihistaminík.

Tretia generácia H1 antihistaminík[upraviť | upraviť zdroj]

Sem sú zaraďované aktívne enantioméry (levocetirizín) alebo matabolity (desloratadín, fexofenadín) a ich deriváty H1 antihistaminík druhej generácie, s cieľom dosiahnuť zvýšený účinok a menšie vedľajšie účinky. Napríklad Fexofenadín má menšie riziko srdcových arytmií oproti terfenadínu. Je však málo dôkazov pre výhodnosť levocetirizínu a desloratadínu oproti cetirizínu a loratadínu.

Systémové[upraviť | upraviť zdroj]

Iné liečivá[upraviť | upraviť zdroj]

Inhibítory uvoľňovania histamínu[upraviť | upraviť zdroj]

Tieto látky pravdepodobne stabilizujú žírne bunky, a tým predchádzajú degranulácii a uvoľneniu mediátorov.

H2 antihistaminiká[upraviť | upraviť zdroj]

Pre lekársku prax sú významné najmä H2 receptory prítomné v parietálnych bunkách žalúdočnej sliznice. Podobne ako u H1 antihistaminik tu nejde v pravom zmysle slova o antagonistov, ale o inverzných agonistov. Sú používané na zníženie produkcie žalúdočnej kyseliny. Príklady sú cimetidín, ranitidín a famotidín.

H3 a H4 antihistaminiká[upraviť | upraviť zdroj]

Ide o experimentálne látky, zatiaľ bez klinického uplatnenia.

H3 antihistaminiká[upraviť | upraviť zdroj]

H4 antihistaminiká[upraviť | upraviť zdroj]

Ďalšie látky s antihistamínovým účinkom[upraviť | upraviť zdroj]

Rôzne liečivá užívané pri iných indikáciách majú nežiadúci antihistamínový účinok. Zahŕňajú tricyklické antidepresíva, Antipsychotiká a i.

Antialergické účinky
niektorých antihistamík
Účinok Liečivo
Stabilizácia žírnych buniek astemizol
azelastin
ketotifen
loratadin
terfenadin
Antagonizmus PAF azelastin
cetirizin
ketotifen
Antiprostaglandínový
antileukotriénový účinok
azelastin
cetirizin
loratadin
Inhibícia migrácie eozinofilov cetirizin
Útlm expresie
adhezívnych molekúl
cetirizín
loratadín
Reštaurovanie beta-receptorov ketotifen
Antihistaminiká užívané pri liečbe alergií
Skupina Liečivo (generácia) Názov prípravku
Alkylamíny dexbrompheniramin (I.) Disophrol Repetabs
dimetinden (I.) Fenistil, Vibrocil
Etanolamíny carbinoxamín (I.) Rhinopront, Rhinotussal
clemastin (I.) Tavegyl
diphenhydramín (I.) Tenadryl N, Psilo-Balsam
embramín (I.) Medrin
fenyltoloxamín (I.) Codipront
Etylendiamíny antazolin (I.) Sanorin-Analergin, Spersallerg
Fenotiazíny prometazín (I.) Coldrex Nite, Protazin, Prometazín 5 Berlin-Chemie
Piperazíny cetirizin (II.) Zyrtec, Alerid, Pronose, Virlix, Zodac
hydroxyzin (I.) Atarax
Piperidíny astemizol (II.) Hismanal
cyproheptadin (I.) Peritol
levocabastin (II.) Livostin
loratadin (II.) Claritine, Clarinase, Flonidan, Loratadin, Loratadin Zydis
terfenadin (II.) Lotanax, Terfenadin, Tergal, Teridin
fexofenadín (II.) Telfast
Ostatné acrivastin (II.) Semprex
bisulepin (I.) Dithiaden
ketotifen (I.) Ketotifen, Ketotifen Trem, Zaditen, Ketos
medosulepin (I.) Methiaden-calcium
azelastin (II.) Allergodin
ebastin (II.) Kestine
mizolastin (II.) Mizollen
emadastin (II.) Emadine

Pozri aj[upraviť | upraviť zdroj]

Referencie[upraviť | upraviť zdroj]

  1. LEURS, R; CHURCH, M K; TAGLIALATELA, M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clinical & Experimental Allergy, apríl 2002, roč. 32, čís. 4, s. 489–498. DOI10.1046/j.0954-7894.2002.01314.x. PMID 11972592. (po anglicky)
  2. SIMONS, F. Estelle R.. Advances in H1-antihistamines. The New England Journal of Medicine, november 2004, roč. 351, čís. 21, s. 2203–2217. DOI10.1056/NEJMra033121. PMID 15548781. (po anglicky)
  3. a b c d e Rossi S (Ed.) (2004). Australian Medicines Handbook 2004. Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 0-9578521-4-2
  4. FOURNEAU, Ernest; BOVET, Daniel. Recherches sur l'action sympathicolytique d'un nouveau derive du dioxane. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, 1933, roč. 46, s. 178-91. ISSN 0003-9780. (po francúzsky)
  5. a b c d NELSON, Wendel L. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Redakcia William O. Foye, Thomas L. Lemke a David A. Williams. Hagerstown, Maryland : Lippincott Williams & Wilkins, 2007. ISBN 978-0-7817-6879-5. Kapitola Antihistamines and Related Antiallergic and Antiulcer Agents, s. 1004–1027. (po anglicky)