Atypický hemolyticko-uremický syndróm

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání

Atypický hemolyticko-uremický syndróm (aHUS) je zriedkavé závažné systémové a život ohrozujúce ochorenie s nepriaznivými výsledkami.[1][2][3][4] aHUS postihuje deti aj dospelých a je asociovaný s trombotickou mikroangiopatiou (TMA).[4][5] TMA je tvorba krvných zrazenín v malých cievach po celom tele, ktorá môže spôsobiť systémové multiorgánové komplikácie. [1][3][4] aHUS je spôsobený hlavne chronickou, nekontrolovanou aktiváciou komplementového systému, jednej vetvy imunitného systému v tele, ktorý bojuje proti infekciám a slúži ako vnútorný mechanizmus na odstraňovanie mŕtvych buniek.[4][5][6][7][8] Za bežných okolností je komplementový systém do veľkej miery samoregulovaný určitými proteínmi, ktoré kontrolujú jeho ničivé účinky, no pri výskyte aHUS je táto regulácia narušená – hlavne v dôsledku mutácií v regulačných proteínoch komplementu.[6][8] Poruchy týchto kontrolných mechanizmov môžu viesť k nadmernej aktivácii komplementového systému, ktorá následne spôsobí poškodenie vlastných tkanív v tele.[7][8] Rýchla diagnostika ochorenia a včasné začatie vhodnej liečby zlepšujú výsledky a perspektívne znižujú riziká spojené s TMA a následnými život ohrozujúcimi komplikáciami, akými sú napríklad zlyhanie obličiek, mozgová mŕtvica alebo infarkt.[4][9][10][11]

Názvoslovie[upraviť | upraviť kód]

aHUS je forma HUS (hemolyticko-uremického syndrómu), ktorý u detí predstavuje len 5 – 10 % prípadov, zatiaľ čo u väčšiny dospelých pacientov s HUS je prítomný aHUS.[12] Väčšina prípadov HUS u detských pacientov je spôsobená infekciou baktériami Escherichia coli vylučujúcimi Shiga toxín. Táto forma sa označuje ako STEC-HUS (niekedy aj ako D+ HUS). V niektorých publikáciách sa aHUS označuje ako D- HUS – hemolyticko-uremický syndróm bez výskytu hnačky „diarrhea-negative“ [12] Takéto označenie však možno považovať za zavádzajúce, pretože až 30 % pacientov s aHUS trpí hnačkami.[13] Vyskytli sa už návrhy, aby sa termín D- HUS prestal používať.[12]

Epidemiológia[upraviť | upraviť kód]

aHUS môže byť sporadický alebo dedičný[2][14] a nelíši sa v závislosti od rasy, pohlavia alebo miesta výskytu.[12] Ako je zvyčajné u zriedkavo sa vyskytujúcich ochorení, údaje o výskyte nových prípadov aHUS sú obmedzené. Európsky register obsahuje 167 pediatrických pacientov, čo predstavuje 3,3 prípadu na milión detí, pričom výskyt u dospelých je ešte nižší.[15][16] Nedávna štúdia na 214 pacientoch s aHUS uvádza podobný výskyt v detstve (41,6 %) a v dospelosti (58,4 %).[17] Webový portál Orphanet (venovaný zriedkavým ochoreniam a liekom sirotám-lieky na liečbu zriedkavých ochorení) uvádza prevalenciu vo výške 1 – 9 prípadov na milión ľudí.[18]

Patogenéza[upraviť | upraviť kód]

aHUS je spôsobený chronickou, nekontrolovanou aktiváciou komplementu, ktorá vedie k poškodeniu endotelu a cieľových orgánov.[5][6] U zdravých jedincov je komplementový systém zodpovedný za napádanie a ničenie patogénov, napríklad baktérií, vírusov alebo poškodených telesných buniek, a odstraňovanie bunkových zvyškov.[7][8][19] Pozostáva z 3 rôznych dráh: klasickej, lektínovej a alternatívnej.[8] Zatiaľ čo prvé dve dráhy sa aktivujú v dôsledku väzby na imunitný komplex alebo mikroorganizmus, alternatívna dráha je aktívna neustále a spôsobuje priebežnú indukciu membránového komplexu MAC (membrane attack complex), ktorý rozkladá bunky.[19] Preto je pre telo dôležité komplementový systém prísne regulovať, aby sa mu zabránilo v poškodzovaní zdravých tkanív a orgánov.[14] Genetické mutácie regulačných proteínov komplementu (napr. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 a trombomodulínu) narúšajú krehkú rovnováhu komplementovej dráhy v aHUS.[6][20][21][22] Pretrvávajúca, nekontrolovaná aktivita komplementu spôsobuje poškodzovanie endotelových buniek (bunkovej výstelky krvných ciev). Následná permanentná aktivácia krvných doštičiek a bielych krviniek spôsobuje TMA a teda ischémiu a zápal ciev prechádzajúce do nevratného poškodenia tkanív, multiorgánového zlyhania a často aj smrti.[4][9][20][21] Väčšina mutácií má penetranciu približne 50 % a dôležitú rolu v patogenéze zjavne hrá aj prostredie.[23][24]

Klinické prejavy[upraviť | upraviť kód]

aHUS sa často prejavuje nešpecifickými príznakmi, napríklad malátnosťou a únavou.[12] U viac ako polovice pacientov sa vyskytne poškodenie obličiek vrátane terminálneho zlyhania obličiek (ESRD).[6] Spoločnými príznakmi sú zvýšený kreatinín[25][26][27], oligúria[4], opuch[26] hypertenzia[5] znížený odhad glomerulárnej filtrácie (eGFR)[4][27] alebo proteinúria.[25] Ostatné systémy okrem obličiek môžu vykazovať príznaky vrátane prodromálneho štádia:

Niektoré stavy u pacientov s aHUS zvyšujú riziko prejavov TMA.[23][35][16] Pacienti s aHUS vykazujú prejavy TMA napríklad pri:[5][16][36][37]

Prognóza[upraviť | upraviť kód]

Pacienti s aHUS majú nepriaznivú dlhodobú prognózu.[20] Až u 79 % pacientov s aHUS sa vyskytne trvalé poškodenie obličiek alebo zomrú do 3 rokov napriek podpornej liečbe.[5] Transplantácie obličiek u pacientov s aHUS, ktorí trpia ESRD, sa zvažuje len zriedkavo kvôli vysokému výskytu recidívy ochorenia a zlyhania štepu až u 90 % pacientov s novou TMA.[14] Preto väčšina pacientov s aHUS, ktorí majú ESRD, podstupuje chronickú dialýzu, ktorá je spojená s nepriaznivou prognózou.[38][39] U pacientov s aHUS boli pokusy o kombinovanú transplantáciu obličky a pečene, aj keď takýto komplexný zákrok má vysokú mieru úmrtnosti (polovica prípadov).[40]

Diagnostika[upraviť | upraviť kód]

aHUS sa prejavuje klinickými príznakmi TMA (trombocytopénia, mikroangiopatická hemolýza a symptómy orgánovej dysfunkcie).[4] aHUS však nie je jedinou chorobou, ktorá spôsobuje systémovú TMA, preto je nevyhnutná diferenciálna diagnostika. Ďalšie najčastejšie TMA zahŕňajú trombotickú trombocytopenickú purpuru (TTP) a hemolyticko-uremický syndróm s Escherichia coli produkujúcou Shiga-toxín (STEC-HUS).[4][41][42] Po potvrdení TMA pomocou laboratórnych hodnôt trombocytopénie, mikroangiopatickej hemolýzy a zmeraní príznakov orgánovej dysfunkcie je rozhodujúca diagnostika základnej príčiny ochorenia. Test aktivity ADAMTS13 môže potvrdiť TTP alebo aHUS, zatiaľ čo testom na Shiga-toxín sa dá detegovať STEC-HUS:[4]

  • Aktivita ADAMTS13 rovná alebo vyššia ako 5 % potvrdzuje diagnózu TTP
  • Pozitívny test vzoriek stolice na Shiga-toxín a dôkaz infekcie STEC v sérologických vzorkách potvrdzuje diagnózu STEC-HUS[43]
  • Aktivita ADAMTS13 vyššia ako 5 % a neprítomnosť Shiga toxínov vo vzorkách stolice zvyšujú pravdepodobnosť pozitívnej diagnózy aHUS

V prípade nedostupnosti výsledkov pre ADAMTS13 možno použiť hladiny kreatinínu v sére (SCr) a krvných doštičiek na predpovedanie aktivity ADAMTS13 u pacientov s TMA.[44] Hladina kreatinínu v sére >150 - 200 μmol/l (>1,7 - 2,3 mg/dl) u dospelých alebo počet krvných doštičiek >30 000/mm3 takmer úplne vylučuje diagnózu závažnej nedostatočnosti ADAMTS13 a teda TTP.[44] Aj keď je aHUS hlavne genetické ochorenie, 30 - 50 % pacientov nemá identifikovateľnú genetickú mutáciu.[1][4][5][45] Genetické testovanie sa teda na diagnostiku tohto ochorenia použiť nedá.[1][4] Nie každá genetická mutácia má prognostickú hodnotu.[4] Spolu s obmedzenou dostupnosťou genetického testovania kvôli vysokým nákladom a časovou náročnosťou analýzy výsledkov to znamená, že takéto testy nie sú vhodné na prvotné zhodnotenie a starostlivosť o pacientov s aHUS.[4][46]

Liečba[upraviť | upraviť kód]

Výmena/infúzia plazmy (PE/PI)[upraviť | upraviť kód]

Aj keď sa PE/PI bežne používa, neexistujú žiadne kontrolované štúdie ich bezpečnosti alebo účinnosti pri aHUS.[47] U niektorých pacientov nastalo zlepšenie hematologických výsledkov,[4][12][48] no u iných pacientov pretrváva napriek prvotnej PE/PI dysregulácia komplementu a TMA.[12][46][49] To môže byť spôsobené tým, že PE/PI nepostačuje na odstránenie mutantných komplementových faktorov alebo na náhradu nedostatočných faktorov,[9][38] PE/PI teda vedie len k obmedzenej klinickej reakcii.[4][50] Americká spoločnosť pre aferézu dáva k liečbe aHUS pomocou PE/PI neisté odporúčanie na úrovni 2C kvôli „nízkej“ alebo „veľmi nízkej“ kvalite dôkazov v prospech ich používania.[51]

Chronická dialýza[upraviť | upraviť kód]

Pacienti s aHUS trpiaci ESRD sú väčšinou odkázaní na dialýzu, ktorá má mieru 5-ročného prežívania približne 50 %.[52] Keďže systémová a nekontrolovaná aktivácia komplementu u pacientov s aHUS liečených dialýzou pretrváva,[34] vyskytuje sa u nich výraznejšia aktivita komplementu v porovnaní s pacientmi bez aHUS.[53] U pacientov s aHUS liečených pomocou dialýzy je stále riziko výskytu TMA v iných orgánoch.[34][53][54][55][56][57][47]

Transplantácia[upraviť | upraviť kód]

Napriek historickému používaniu u pacientov s aHUS neriešia transplantácie obličiek nekontrolovanú aktiváciu komplementu, ktorá spôsobuje progresívnu systémovú TMA.[46] V závislosti od konkrétnej genetickej mutácie sa až u 90 % pacientov aHUS opätovne vyskytne po transplantácii obličky.[13][46] Po transplantácii obličky spôsobuje pretrvávajúca, nekontrolovaná aktivácia komplementu spojená s aHUS stratu štepu, ktorú u väčšiny pacientov nemožno vyriešiť pomocou PE/PI.[6][58] Kombinovaná transplantácia pečene a obličky je kvôli obmedzenej dostupnosti použiteľných orgánov k dispozícii len veľmi nízkemu počtu pacientov. Okrem toho zápal a TMA pretrvávajú v iných orgánoch a existuje výrazné riziko smrti, ktoré mnohí lekári a pacienti považujú za nadmerné.[5][6]

Ekulizumab[upraviť | upraviť kód]

Ekulizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na komponent C5 komplementu zodpovedný za aktiváciu membránového komplexu MAC (membrane attack complex),[9][59] čím sa inhibuje nekontrolovaná aktivita terminálneho komplementu.[59] V Európskej únii je v súčasnosti Ekulizumab jediný inhibítor komplementu schválený na použitie pri liečbe aHUS u dospelých a detí.

Referencie[upraviť | upraviť kód]

  1. a b c d e Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.>
  2. a b Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.>
  3. a b c Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (aHUS): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195-196: Abstract 0490.>
  4. a b c d e f g h i j k l m n o p q Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.>
  5. a b c d e f g h i j k Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859.>
  6. a b c d e f g h Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.>
  7. a b c Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>
  8. a b c d e Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066.>
  9. a b c d Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.>
  10. a b c Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>
  11. a b c Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.>
  12. a b c d e f g Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.>
  13. a b c Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.>
  14. a b c Noris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687.>
  15. Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.>
  16. a b c Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.>
  17. Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562.>
  18. Orphanet from http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=aHUS&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group. accessed 2014(03 June).
  19. a b Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.
  20. a b c Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>
  21. a b Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.>
  22. Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400.>
  23. a b Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>
  24. Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.>
  25. a b c d Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.>
  26. a b Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>
  27. a b Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696.>
  28. Muus, P., et al. (2013) from 18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774.
  29. a b c d George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.>
  30. a b c Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.>
  31. Noris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183.>
  32. a b c Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180.>
  33. a b Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187.>
  34. a b c Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970.>
  35. a b Ardissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655.>
  36. Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>
  37. Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348.>
  38. a b Heinen, S., et al. (2013) Monitoring and modeling treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. From Mol Immunol 54(1), 84-88.>
  39. Nester, C., et al. (2011) Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin J Am Soc Nephrol 6(6), 1488-1494.>
  40. Bresin, E., et al. (2006) Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. From Clin J Am Soc Nephrol 1(1), 88-99.>
  41. Benz, K., et al. (2010) Thrombotic microangiopathy: new insights. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19, 242-247.>
  42. Zipfel, P. F., et al. (2010) Thrombotic microangiopathies: new insights and new challenges. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19(4), 372-378.>
  43. Mody, R. K., et al. (2012) Infections in pediatric postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: factors associated with identifying shiga toxin-producing Escherichia coli. From Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 166(10), 902-909.>
  44. a b Zuber, J., et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. From Nat Rev Nephrol 8(11), 643-657.>
  45. Kavanagh, D., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 15-20.>
  46. a b c d Kavanagh, D., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Curr Opin Hematol 17(5), 432-438.>
  47. a b Loirat, C., et al. (2010) Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 36(6), 673-681.>
  48. Zuber, J., et al. (2013) Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. From Transplant Rev (Orlando) 27(4), 117-125.>
  49. Reidl M, et al. (2011) Initiale Plasmatherapie bei Patienten mit atypischem HUS: kein negativer Vorhersagewert für das Outcome nach einem Jahr. From Klinische Padiatrie 223, Abstract P031.>
  50. Sarode, R., et al. (2013) Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. From J Clin Apher.>
  51. Szczepiorkowski, Z. M., et al. (2010) Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. From J Clin Apher 25(3), 83-177.>
  52. ERA-EDTA Registry Annual Report 2011: "European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry", The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics.
  53. a b Bekassy, Z. D., et al. (2013) Eculizumab in an anephric patient with atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. From Nephrol Dial Transplant 28(11), 2899-2907.>
  54. Davin, J. C., et al. (2010) Maintenance of kidney function following treatment with eculizumab and discontinuation of plasma exchange after a third kidney transplant for atypical hemolytic uremic syndrome associated with a CFH mutation. From Am J Kidney Dis 55(4), 708-711.>
  55. Malina, M. , et al. (2011) Peripheral gangrenes in children with atypical hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 26, 1591-1731. Poster PS1592-FRI-1476.>
  56. Remuzzi, G., et al. (2005) Hemolytic uremic syndrome: a fatal outcome after kidney and liver transplantation performed to correct factor h gene mutation. From Am J Transplant 5(5), 1146-1150.>
  57. Vergouwen, M. D., et al. (2008) Proximal cerebral artery stenosis in a patient with hemolytic uremic syndrome. From AJNR Am J Neuroradiol 29(5), e34.>
  58. Le Quintrec, M., et al. (2013) Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. From Am J Transplant 13(3), 663-675.>
  59. a b Keating, G. M. (2013) Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Drugs 73(18), 2053-2066.>