Interferón

Ľudský rekombinantný interferón α 2b (IFN α_2b)

Interferón (zaužívaná skratka IFN) je cytokín, proteín vylučovaný bunkami infikovanými vírusom, ktorý má parakrinnú a autokrinnú signalizačnú funkciu. Rodina interferónov zahŕňa 15 podtypov interferónov s 80% homológiou v aminokyselinovej sekvencii reťazca, ktorý obsahuje 165 aminokyselín. Účinok interferónov je komplexná a fylogeneticky stará odpoveď na vírusovú infekciu. Okrem inhibície replikácie viriónov, interferóny aktivujú myeloidné bunky, ku ktorým patria B-bunky, T-bunky, a NK-bunky, ktoré spostredkúvajú imunitnú odpoveď.

Existujú tri druhy interferónov, ktoré sa rozdeľujú do dvoch typov:

1. Interferóny typu I.: Interferón α (IFN α); interferón β (IFN β)
2. Interferón typu II.: Interferón γ (IFN γ)

Interferóny typu I

Interferóny typu I, kam patrí interferón α (IFN α) a interferón β (IFN β), sú produkované vírusom infikovanými cicavčími bunkami (preto sa tiež nazývajú protivírusové interferóny) ako odpoveď na aktiváciu vnútrobunkového paterny rozpoznávajúceho receptora (PRR) dvojreťazcovou RNA (dsRNA). Syntézu interferónov I. typu vyvolajú aj iné komponenty vírusu. Interferón informuje susedné bunky, že je nutné brániť sa proti napadnutiu vírusom. Susedné bunky tak začnú ešte pred napadnutím vírusom syntetizovať enzýmy s nukleázovou aktivitou, ktoré sú schopné štiepiť nukleové kyseliny. Ide o nešpecifický imunitný mechanizmus, pretože bunka začne vylučovať interferón pri infekcii ktorýmkoľvek vírusom a nerozlišuje, ktorý vírus bunku napadol.

Interferón α (IFN α) a interferón β (IFN β) sa viažu na rovnaký cytokínový receptor, ktorý aktivuje JAK-STAT signalizačnú kaskádu, ktorá stimuluje expresiu génov, čím dôjde ku syntéze viac ako 300 rôznych proteínov, vrátane mnohých ďalších cytokínov. Jav, keď cytokín vyvolá syntézu iných cytokínov, je všeobecná vlastnosť signalizácie prostredníctvom cytokínov.

Interferóny typu I bloklujú replikáciu vírusov viacerými nezávislými cestami:

• aktivujú latentnú ribonukleázu, ktorá nešpecificky štiepi jednoreťazcové RNA (ssRNA), čím sa zastaví transkripcia v bunke,
• neporiamo aktivujú proteinkinázu, ktorá fosforyluje a tým deaktivuje iniciačný faktor eIF2, čím sa zastaví translácia v bunke,
• pokiaľ zastavenie transkripcie a translácie nepomôže, bunka spustí apoptózu s pomocou NK bielych krviniek.

Terapeutické využitie interferónov α

Rakovina

Interferón α (IFN α) sa terapeuticky využíva u nádorových ochorení, ako je leukémia z vlasatých buniek, nehodgkinského lymfóm, chronická myeloidná leukémia, Kaposhiho sarkóm u pacientov s rozvinutým AIDS.

Vírusové ochorenia

Na liečbu hepatitídy typu B a hepatitídy typu C sa používajú interferóny α, kam patria štyri subtypy:

• IFN α_1a
• IFN α_1b
• IFN α_2a (komerčne Pegasys - peginterferón alfa-2a na liečbu pravej polycytémie alebo esenciálnej trombocytémie u dospelých, chronickej hepatitídy typu B u dospelých a u detí od 3 rokov, chronickej hepatitídy typu C u dospelých a u predtým neliečených detí od 5 rokov.
• IFN α_2b (komerčne Besremi - ropeginterferón alfa-2b na liečbu polycytémie vera (druh krvi rakoviny, pri ktorej sa vytvára v kostnej dreni príliš mnoho krviniek).

Nevýhodou interferónov je ich krátky čas pôsobenia, pretože sa rýchlo rozkladajú proteolýzou a rýchlo sa vylučujú obličkami, preto sú interferóny často chemicky modifikované pegyláciou (naviazaním polyméru polyetylénglykolu, PEG): pripravia sa tak tzv. peginterferóny. Pegylácia spomalí hydrolytické štiepenie interferónov a spomalí vylučovanie obličkami.

Farmakokinetika interferónov α

Interferóny sú administrované parenterálne, i.e. ako podkožná alebo vnútrosvalová injekcia. Biologická dostupnosť sa pohybuje okolo 80 %. Polčas plazmatickej eliminácie je iba 4 až 16 hodín, interferóny neprechádzajú hematoencefalickou bariérou ani placentou. Rozklad interferónov je realizovaný proteázami, eliminácia úprebieha obličkami a retikuloendotelovým systémom.

Farmakokinetika peginterferónov α

Peginterferóny, ktoré sa rovnako ako interferóny aplikujú subkutánne, majú 6 až 8-krát dlhší účinok. Plazmatický polčas u peginterferónu α_2a je 80 hodín a u peginterferónu α_2b je 40 hodín.

Nežiaduce účinky

Akútne nežiaduce účinky

K akútnym nežiadúcim účinkom sa zaraďuje chrípkový syndróm charakterizovaný pocitom nástupu infekcie vírusom chrípky, ako cje boélesť kĺbov a svalov, zvýšená teplota, unaviteľnosť a bolesti hlavy. Akútne nežiaduce účinky rýchlo odznievajú s poklesom plazmatickej koncentrácie interferónu.

Chronické nežiaduce účinky

K chronickým nežiaducim účinkom patria hlavne psychické problémjy, ako je depresia, porucha koncentrácie, emočná labilita. ktoré sa riešia antidepresívami zo skupiny inhibítorov spätného vychytávania serotonínu.

Indikácie

• chronická infekcia vírusom hepatitídy typu B - dôkaz replikácie vírusu HBV v sére /HBV-DNA/; dôkaz pozitivity antigénu HBV /HBeAg/, dôkaz aktívneho zápalu pečene /zvýšené hodnoty pečeňových testov, ALT/ Využíva sa prednostne pegylovaný interferón na dosiahnutia sérokonverzie a supresie DNA, pegylovaný interferón je účinnejší ako niektoré virostatiká (lamividín).
• liečba chronickej/akútnej hepatitídy typu C, kombinuje sa pegylovaný interferón v kombinácii s ribavirínom; dnes je liečivom prvej voľby sofosbuvir,
• rakovina krvi: niekotré druhy leukémií, lymfómov, myelómov
• rakovina kože: malígny melanóm

Farmakologické využitie interferónov β

Interferón β sa využíva imunosupresívne na liečbu roztrúsenej sklerózy multiplex, podáva sa subkutánne alebo intramuskulárne injekčne. Interferón β je k dispozícii v nepegylovanej aj pegylovanej forme.

Na liečbu roztrúsenej sklerózy sa používajú interferóny β, kam patria dva subtypy:

• IFN β_1a (komerčne Rebif na liečbu pacientov s jedinou demyelinizačnou príhodou s aktívnym zápalovým procesom, ak sa zistilo, že majú vysoké riziko rozvoja sklerózy multiplex), pacientov s relapsujúcou sklerózou multiplex. Účinnosť sa doteraz nedokázala u pacientov so sekundárne progresívnou sklerózou multiplex bez pokračujúcej aktivity relapsov,
• IFN β_1b (komerčne Betaferon na liečbu sklerózy multiplex (liečivo mení odpoveď imunitného systému a pomáha znížiť aktivitu ochorenia (spomalí postup postihnutia, znižuje počet a závažnosť záchvatov alebo počet hospitalizácií z dôvodu ochorenia).

Subtypy sa líšia v dvoch aminokyselinách v reťazci a prítomnosťou posttranslačných modifikácií.

Účinky interferónov β

U klientov s roztrúsenou sklerózou interferóny β:

• významne odiaľujú nástup invalidity,
• znižujú výskyt relapsov o 33 %,
• znižujú počet nových lézií T2
• znižujú počet aktívnych lézií zobrazených NMR, ktoré enhancujú gadolínium,
• zabraňujú rozvoju atrofie mozgu.

Interferóny β:

• majú antivírusový, antiproliferačný a imunomodulačný účinok,
• znižujú expresiu receptorov MHC II,
• indukujú apoptózu aktivovaných lymfocytov,
• inhibujú produkciu interleukínu 2 (IL-2), ktorý sa podieľa na aktivácii t-lymfocytov a produkcii interleukínu 12 (IL-12),
• stimulujú produkciu interleukínu 4 (IL-4) a interleukínu 10 (IL-10), ktoré indukujú diferenciáciu protektívnych Th2-buniek,
• podporujú funkciu supresorových a regulačných T-lymfocytov.

Interferón typu II

Interferón γ (IFN γ)

Interferón typu II, kam patrí interferón γ (IFN γ), je vylučovaný aktivovanými T-lymfocytmi a zabijáckymi leukocytmi: Naivná T_H bunka aktivovaná dendritickou bunkou, ktorá ešte sekretuje cytokín interleukín 12 (IL-12), sa pod týmito stimulmi vyvinie na T_H1 bunku, čo je efektorová bunka, ktorá syntetizuje a vylučuje interferón γ. Interferón γ:

• aktivuje makrofágy, aby zničili patogény, ktoré ich infikovali alebo ktoré boli fagocytované makrofágmi, stimuluje fagocytárnu aktivitu makrofágov,
• v B bunkách mení typ protilátky, ktorú B bunka syntetizuje, spúšťa produkciu protilátok v B-lymfocytoch,
• inhibuje bunkové delenie, čím tlmí nádorové bujnenie,
• inhibuje replikáciu vírusov,
• aktivuje zabijacke leukocyty a cytotoxické T-lymfocyty.

Terapeutické využitie interferónu γ

Interferón γ je možné využiť na podporu bunkovej imunity pri vážnom priebehu chronickej granulomatóznej choroby.

Pozri aj

• cytokín, signálny proteín