Talidomid
| Talidomid | |
 | |
| Všeobecné vlastnosti | |
| Sumárny vzorec | C13H10N2O4 |
| Systematický názov | 2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1H-izoindol-1,3(2H)-dión |
| Synonymá | Contergan, Distaval, Softenon |
| Vzhľad | ihličkovitá pevná látka alebo biely prášok |
| Fyzikálne vlastnosti | |
| Molárna hmotnosť | 258,23 g/mol |
| Teplota topenia | 270 °C (516 to 520 °F) |
| Rozpustnosť | Mierne rozpustný v metanole, etanole, acetóne, etylacetáte, butylacetáte, ľadovej kyseline octovej. Veľmi dobre rozpustný v DMF. Prakticky nerozpustný v éteri, chloroforme, benzéne. Vo vode, približne 2X10⁻⁴ mol/l; 45 – 60 mg/l pri 25 °C. Veľmi rozpustný v dioxáne, pyridíne. |
| Ďalšie informácie | |
| Číslo CAS | 50-35-1 |
| SMILES | C1CC(=O)NC(=O)C1N2C(=O)C3=CC=CC=C3C2=O |
| 3D model (JSmol) | Interaktívny 3D model |
| Pokiaľ je to možné a bežné, používame jednotky sústavy SI. Ak nie je hore uvedené inak, údaje sú za normálnych podmienok. | |
Talidomid (obchodný názov Contergan, Distaval, Softenon[1]) je chemická látka a liečivo, ktoré má ukľudňujúci účinok, je sedatívum a hypnotikum. U tehotných žien sa používal proti raňajším nevoľnostiam.[1][2] Jeho ATC kód je L04AX02.
Talidomid bol prvýkrát syntetizovaný v roku 1954 v Chemie Grünenthal v Nemecku. Firma Grünenthal sa zaoberala a dodnes zaoberá liečbou bolesti.[1] Vývoj talidomidu začal ako výskum reakcií kyseliny glutámovej, z ktorej bol pripravená látka s vtedajším názvom "phthalimidoglutarimide", z ktorého bol vytvorený názov talidomid.[1]
Podrobné klinické štúdie vykonané v 50. rokoch 20. storočia nepreukázali žiadne závažné vedľajšie účinky.[1] Talidomid bol zavedený do praxe v roku 1957 pod komerčným názvom Contergan.[1] Liečivo sa po schválení stalo voľne predajné v lekárňach.[1] V roku 1959 sa začali objavovať správy o polyneuritíde (poškodení nervov) spôsobenej talidomidom, čo sa prejavovalo ako pichanie a necitlivosť v rukách a nohách.[1] V roku 1961 firma Grünenthal požiadala o zaradenie liečiva k liečivám dostupných len na lekársky prepis.[1] V roku 1961 sa začali objavovať správy, že Contergan by mohol byť príčinou zvýšeného počtu detí narodených s telesnými vadami.[1] Po potvrdení príčiny poškodenia detí bolo liečivo okamžite stiahnuté z trhu, zanechalo však celosvetovo viac ako 17000 ťažko telesne postihnutých detí.[1] Talidomid spôsobuje počas embryonálneho vývoja chybný vývoj končatín, novorodenci sa rodili so znetvorenými pažami a nohami, prípadne úplne bez nich.[1]
Keďže v 50. a 60. rokoch 20. storočia počas studenej vojny prebiehali testy jadrových zbraní, ako príčina malformácií plodov bola u lekárov považovaná záťaž ionizujúcim žiarením.[1] Proti argument, že táto záťaž je rovnaká aj vo východnej Európe a teda, že aj tam by sa malo rodiť rovnaké percento postihnutých detí, bol odmietaný s tým, že komunistické krajiny taja a skresľujú dáta.[1] Talidomid ako príčinu malformácii potvrdili až lekári Widukind Lenz a William McBride.[1]
Conterganová aféra
[upraviť | upraviť zdroj]Od 50. rokov 20. storočia do začiatku 60. rokov 20. storočia bol v 48 štátoch používaný ako upokojujúca (sedatívum) a uspávajúca látka (hypnotikum) a pre tehotné ženy proti zvracaniu a rannej nevoľnosti (antiemetikum).[1] Bol však zakázaný, pretože sa ukázalo, že ide o silný teratogén. 17000 postihnutých detí bolo bez nôh, rúk, uší a s rôznymi malformáciami. Liek spôsoboval predovšetkým tzv. fokoméliu, pri ktorej sa nevyvinie stredná časť paže a tak prsty vyrastajú v podstate priamo z ramena. Liek sa v Československu ani v USA nepredával. Najznámejšou obeťou Conterganu je známy spevák Thomas Quasthoff. Po zistení, že príčinou malformácií je Contergan, sa začal jeden z najdlhších súdnych sporov v Európe vôbec. Obžalobný spis mal 1000 strán. V roku 1970 sa skončil súdnym zmierom. Firma Grünethal sa zaviazala zaplatiť poškodeným odškodné vo výške 100 miliónov mariek (51 miliónov EUR). Švédska vláda v roku 2004 priznala stovke švédskych občanov, poškodených týmto liekom, odškodné vo výške 500 000 švédskych korún.
Ponaučenia
[upraviť | upraviť zdroj]V 50. rokoch 20. storočia sa u liečiv neskúmal vplyv na plod, neskúmala sa teratogenita.[1] V súčasnosti je nutné pred schválením liečiva poskytnúť presvedčivé dôkazy o tom, že liečivo nemá teratogénne účinky.[1] V prípade talidomidu bolo spätne zistené, že nemá teratogénny účinok u väčšiny gravídnych laboratórnych zvierat, teratogenita bola zistená až u gravídnych samíc šimpanzov.[1] Z toho vyplýva, že ak liečivo nepreukazuje teratogenitu u jedného druhu, môže byť teratogénny pre iný živočíšny druh (človeka).[1]
Teratogénne účinky talidomidu
[upraviť | upraviť zdroj]Riziko vnútromaternicovej smrti plodu alebo závažných vrodených defektov dieťaťa je extrémne vysoké. Talidomid sa nesmie užívať v žiadnej fáze gravidity. Je to silný ľudský teratogén. Vyvoláva časté (približne 30 %) vážne a život ohrozujúce vrodené defekty, ako napríklad: ektromélia (amélia, fokomélia, hemimélia) horných a/alebo dolných končatín, mikrócia s abnormalitou vonkajšieho zvukovodu (nepriechodný alebo chýbajúci), lézie stredného a vnútorného ucha (menej časté), očné lézie (anoftalmia, mikroftalmia), vrodená srdcová choroba, anomálie obličiek. Boli opísané aj iné menej časté abnormality.
Racemizácia
[upraviť | upraviť zdroj]
Vľavo: (S)-talidomid, teratogénny účinok[1]
Vpravo: (R)-talidomid, sedatívny účinok[1]
Talidomid sa vyskytuje v podobe dvoch enantiomérov. (R)-enantiomér ((R)-talidomid) nemá teratogénne vlastnosti, po jeho podaní nedochádza k poškodeniu plodu, má sedatívny účinok.[1] (S)-enantiomér ((S)-talidomid) má teratogénne vlastnosti.[1]
Chiral switch
[upraviť | upraviť zdroj]Chiral switch je náhrada racemátu jedným z enantiomérov.[1] U talidomidu však nie je možný kvôli racemizácii. Čistý enantiomér prejde na racemickú zmes,[1] ktorá obsahuje teratogénny (S)-enantiomér.
Konšpiračné teórie ohľadom talidomidu
[upraviť | upraviť zdroj]Po vypuknutí conterganovej aféry sa objavila konšpiračná teória, že talidomid bol vyvinutý nacistami ako genetická zbraň.[1] Konšpirácia dávala do súvislosti malformácie plodov po talidomide a telesne postihnuté deti narodené v koncentračnom tábore Bergen-Belsen.[1] Dochované protokoly chemikov firmy Grünenthal však svedčia o syntéze až v roku 1954.[1]
Talidomid bol pravdepodobne syntetizovaný už v roku 1952 vo Švajčiarsku vo firme Ciba, ktorá sa však od tohto tvrdenia dištancovala kvôli marketingovým účelom.[1]
Súčasnosť
[upraviť | upraviť zdroj]Ako bolo uvedené, talidomid má antiemetické, sedatívne a hypnogénne účinky. Okrem toho bolo zistené, že:
- má antipyretické (proti horúčke) účinky,
- má antiflogistické účinky (protizápalové) účinky,
- inhibuje angiogenézu (tvorbu nových krvných kapilár),
- imunomodulačný účinok,
- inhibuje tumor nekrotizujúci faktor α.[1]
Talidomid ako liečivo proti lepre
[upraviť | upraviť zdroj]Antipyretické a protizápalové účinky talidomidu sa hneď niekoľko rokov po jeho stiahnutí z trhu začali využívať na liečbu komplikácie malomocenstva, ktorá sa nazýva erythema nodosum leprosum.[1] Prejavuje sa ako zápal kože u malomocných.[1] V 70. rokoch sa talidomid dokonca stal liekom prvej voľby u erythema nodosum leprosum.[1] V roku 1981 bola WHO odporúčaná zmes liečiv (kombinovaná terapia viacerými liečivami) proti erythema nodosum leprosum, ktorá už neobsahovala talidomid, pretože v rozvojových krajinách je náročné kontrolovať užívanie liečiv a dôsledkom toho bolo, že sa znova začali rodiť telesne postihnuté deti.[1]
Talidomid ako liečivo proti rakovine
[upraviť | upraviť zdroj]Keďže talidomid inhibuje novotvorbu ciev (inhibuje angiogenézu), má imunomodulačné účinky a brzdí rast nádorov, bol talidomid skúšaný ako protirakovinové liečivo. Mechanizmus jeho protirakovinového účinku však nie je úplne známy. Ďalší vývoj viedol na lenalidolmid, ktorý má oproti talidomidu zvýšenéí antiangiogénne a protinádorové účinky a znížené nežiaduce účinky.[1] Lenalidomid bol schválený americkou FDA v roku 2006 a európskou EMA v roku 2007 pod komerčným názvom Revlimid na liečbu mnohopočetného myelómu, myelodysplastického syndrómu a lymfómu z plášťových buniek.[1] Lenalidomid je však účinný aj proti iným nádorom, u ktorých však nieje špecificky schválený.[1] Užíva sa ako racemát.[1]
V roku 2013 bol na rovnaké indikácie ako lenalidomid schválený pomalidomid, ktorý sa využíva tam, kde zlyhala liečba lenalidomidom, reps. neoplastikom bortezomibom.[1] Pomalidomid sa predáva pod komerčnými názvami Pomalyst a Imnovid.[1] Užíva sa ako racemát.[1]
Liečivo proti psoriáze a psoriatrickej artritíde
[upraviť | upraviť zdroj]
Apremilast inhibuje tumor nekroptizujúci faktor α. Apremilast je liečivo, ktoré bolo schválené v roku 2014 proti psoriáze a psoriatrickej artritíde.[1] Je štruktúrne príbuzné talidomidu, lenalidomidu a pomalidomidu, pričťom si zachováva ftalimidovú štruktúru, nemá už však glutarimidovú časť. Predáva sa pod komerčným názvom Otezla.[1] Užíva sa ako (S)-enantiomér, keďže chirálne centrum neracemizuje, keďže sa nejedná o α-polohu ako u predchádzajúcich zlúčenín.[1]
Referencie
[upraviť | upraviť zdroj]- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 RÁDL, Stanislav. Příběhy spojené s objevy nových léčiv. 1. vyd. Praha : VŠCHT, 2023. ISBN 978-80-7592-165-9.
- ↑ CIKRT, Tomáš. Příběhy léků. 1. vyd. Praha : Státní ústav pro kontrolu léčiv, 2012. ISBN 978-80-260-1403-4.
Iné projekty
[upraviť | upraviť zdroj]
Commons ponúka multimediálne súbory na tému Talidomid
