CD137

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie

CD137, taktiež označovaný ako 4-1BB a ILA (z angl. induced lymphocyte activation), je kostimulačný transmembránový receptor asociovaný predovšetkým s bunkami imunitného systému a to obzvlášť s aktiváciou T-lymfocytov kde podporuje prežívanie a proliferáciu buniek. Je súčasťou 27 člennej rodiny receptorov nazývanej TNF odkiaľ je odvodený aj jeho génový názov TNFRSF9 (z angl. tumor necrosis factor receptor superfamily, member 9).[1][2] CD137 receptor je však exprimovaný aj na iných typoch imunitných buniek a to na monocytoch, makrofágoch, dendritických bunkách, neutrofiloch, mastocytoch, B-lymfocytoch, NK bunkách (z angl. natural killer cells) a NKT bunkách (z ang. natural killer T cells).[2][3] Taktiež môžeme túto molekulu nájsť aj na povrchu buniek neimunologického pôvodu a to napríklad na endotelových bunkách a na myocytoch hladkej svaloviny.[4]

Signalizácia receptoru CD137 je sprostredkovaná cez rovnomennú molekulu, CD137 Ligand (CD137L, taktiež označovanú 4-1BBL a TNFSF9), ktorá je považovaná za jediný unikátny funkčný ligand pre tento receptor.[5][6] 4-1BB molekula a jej ligand sú značne skúmané vo výskumoch zaoberajúcich sa nádorovými a autoimunitnými ochoreniami a to vďaka ich imunomodulačnému potenciálu a taktiež širokospektrálnemu zastúpeniu na bunkách imunitného systému.[7][8][9]

Expresia & Funkcia[upraviť | upraviť zdroj]

T lymfocyty[upraviť | upraviť zdroj]

CD137 receptor je najviac popísaný v súvislosti s T lymfocytmi a to najmä s CD8+ cytotoxickými T bunkami. Jeho expresia je závislá na aktivácii lymfocytov cez T-bunkový receptor (z angl. TCR, T-cell receptor) a preto je CD137 označovaný ako aktiváciou-indukovaný receptor. Môže teda slúžiť ako znak aktivovaných T lymfocytov vo výskume a diagnostike.[1] CD137 expresiu na T lymfocytoch môžu zvýšiť aj agonisti, ktorý stimulujú aktiváciu T buniek: cytokíny IL-2 (Interleukín 2) a IL-4 (Interleukín 4), anti-CD3 a anti-CD28 molekuly, promotéry vápnikového influx-u a aktivity Proteín kinázy C (skratka PKC, z angl. Protein kinase C) alebo mitogény ako Con A (z angl. concanavalin A) a PHA (z angl. phytohemagglutinin).[2][10] Počas imunologickej synapsii medzi T lymfocytom a antigén prezentujúcou bunkou (v skratke APC, z angl. antigen presenting cell) je 4-1BB jednou z kostimulačných molekúl, ktoré po naviazaní ligandu (zo strany APC) spúšťajú kostimulačný signál pre podporu aktivácie T bunky. CD137 signalizácie sprostredkováva zvýšenú proliferáciu, tvorbu pamäťových buniek, anti-apoptotické signály (prežívanie), cytolytickú aktivitu, zvýšenú bunkovú respiráciu, produkciu cytokínov: IFNγ (Interferon gamma) a IL-2 a re-modeláciu chromatínu, čím rozširuje množstvo CD8+ T buniek a smeruje ich na Th1 odpoveď. Pri CD4+ pomocných T lymfocytoch, stimulácia tohto receptoru spúšťa hlavne tvorbu pro-zápalových cytokínov.[8][11] 4-1BB receptor na T bunkách preto zastáva funkciu ako jeden z imunologických kontrolórov / modulátorov (z angl. immune checkpoints), ktorých prítomnosť na bunkách, stimulácia alebo inhibícia ovplyvní priebeh imunitnej odpovede.[3][12][13]

NK & NKT bunky[upraviť | upraviť zdroj]

Pri týchto dvoch typoch imunitných buniek je CD137 podobne ako pri T lymfocytoch exprimovaný až po aktivácii, a to cez T-bunkový receptor pri NKT bunkách a cez Fc receptor (CD16, FcRγIII) pri NK bunkách. Čo sa týka 4-1BB funkcie pri NK a NKT bunkách tak je podobná ako pri T lymfocytoch. Imunitná odpoveď NK buniek je zvýšená v smere cytotoxicity a NKT bunky zvyšujú produkciu cytokínov a signály na proliferáciu a prežívanie.[3][12][14]

Antigén prezentujúce bunky: B lymfocyty, Dendritcké bunky & Makrofágy[upraviť | upraviť zdroj]

Antigén prezentujúce typy buniek sú v páre CD137 - CD137L skôr asociované s ligandom pre podporu stimulácie T lymfocytov. Kde expresia ligandu je up-regulovaná pri ich aktivácii po rozpoznaní DAMP (z angl. Damage-associated molecular patterns) alebo PAMP (z angl. Pathogen-associated molecular patterns).[15] Avšak 4-1BB receptor sa nachádza aj na povrchu týchto typov imunitných buniek a to konštitutívne na dendritických bunkách a inducibilne na aktivovaných pro-zápalových monocytoch/makrofágoch a na B lymfocytoch po stimulácii B-bunkového receptoru (z angl. BCR, B-cell receptor). Čo sa týka funkčného významu CD137 na týchto bunkách, tak to zatiaľ nie je úplne upresnené. Je ale dokázané že jeho neprítomnosť, zablokovanie alebo zvýšená stimulácia na APC ovplyvňuje správanie týchto buniek a hrá teda určitú rolu v smerovaní imunitnej odpovede.[2][9]

Štruktúra[upraviť | upraviť zdroj]

4-1BB je glykoproteín, ktorý existuje vo forme monoméru alebo kovalentného diméru s molekulovou hmotnosťou okolo 25-30kDa (monomér) alebo 50-55kDa (dimér).[2][10][16] CD137 spadá do prvej skupiny membránových proteínov. Skladá sa z troch častí: z extracelulárnej cysteínovej domény, ktorá obsahuje štyri CRD (z angl. cysteine-rich pseudo repeats), zo špirálovitej transmembránovej časti a zo signalizačnej cytoplazmatickej domény.[17] Ako hlavný mechanizmus aktivácie/signalizácie CD137 receptoru počas stimulácie ligandom (CD137L) je považovaná trimerizácia týchto glykoproteínov, keďže 4-1BB ligand sa normálne vyskytuje ako homotrimerický komplex.[17][16]

Signalizačná kaskáda[upraviť | upraviť zdroj]

Signalizačná kaskáda sa spúšťa po naviazaní ligandu (CD137L) na receptor a následnej polymerizácie CD137 molekúl. K cytoplazmatickým doménam receptoru sú následne privolané TRAF (z angl. TNF receptor associated factor) adaptorové proteíny (TRAF1 a TRAF2) a to vo forme homotrimérov alebo heterotrimérov, prevažne v konformácii TRAF1:(TRAF2)2. Formácia TRAF trimérov spustí K63 ubikvitináciu TRAF2 molekuly a aktiváciu TAK1-TABs komplexu, ktorý vedie k spusteniu IKK komplexu pre transkripčný faktor NF-κB1. Zároveň je ale spustená aj MAPK/ERK signalizácia. Obe signalizačné dráhy sú známe transkripciou génov pre proliferačné a anti-apoptotické proteíny, ktoré sú podstatné pre aktívnu imunitnú odpoveď.[8][18][19]

Klinický význam[upraviť | upraviť zdroj]

Proti-nádorová imunoterapia[upraviť | upraviť zdroj]

Výskum pre proti-nádorovú imunoterapiu je často zameraný na využitie T lymfocytov a NK buniek ako hlavných mediátorov tejto proti-nádorovej imunitnej odpovedi, vďaka ich cytotoxickému efektu. Kostimulačný receptor CD137, ktorý podporuje aktiváciu týchto buniek a smeruje ich imunitnú polarizáciu k pro-zápalovej odpovedi, začal byť skúmaný pre využitie proti nádorom na konci 20. storočia ako prvý z rodiny TNF receptorov.[7][20] Dnešná proti-nádorová CD137 imunoterapia je založená na využití 2 spôsobov:

  1. Agonistické anti-CD137 monoklonálne protilátky, ktoré napodobňujú funkciu prirodzeného ligandu a stimulujú tak tento ko-stimulačný receptor. Momentálne sa v klinických štúdiách testujú 2 anti-CD137 protilátky Urelumab (BMS-663513; humánna protilátka typu IgG4, neblokuje väzobné miesto pre prirodzený ligand) a Utomilumab (PF-05082566; humanizované protilátky typu IgG2, blokuje väzobné miesto pre prirodzený ligand). Často sú testované v kombináciách s monoklonálnymi protilátkami proti ďalším receptorom ako napríklad: CD20, PD-1 (CD279, z angl. programed cell death 1), CTLA-4 (CD152, z angl. Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) alebo EGFR (z angl. epidermal growth factor receptor).[8][14][21]
  2. T lymfocyty s chimérickým antigénnym receptorom (z angl. CAR T cells, chimeric antigen receptor T cells) do ktorých bola inkorporovaná cytoplazmatická doména CD137 do intracytoplazmatickej časti CAR T receptoru pre ko-stimuláciu. CAR T receptor obsahuje oproti prirodzenému TCR v extracelulárnej časti monoklonálnu protilátku pre vybraný antigén a v cytoplazamtickej časti spojené signalizačné jednotky pre aktiváciu, cytotoxicitu, proliferáciu, prežívanie a produkciu cytokínov, jednou z ktorých je spomínaná doména CD137.[12][22]

Referencie[upraviť | upraviť zdroj]

  1. ↑ a b WÖLFL, Matthias; KUBALL, Jürgen; EYRICH, Matthias. Use of CD137 to study the full repertoire of CD8+ T cells without the need to know epitope specificities: CD137 for Detecting Antigen-Specific T-cells. Cytometry Part A, 2008-11, roč. 73A, čís. 11, s. 1043–1049. Dostupné online [cit. 2022-05-24]. DOI: 10.1002/cyto.a.20594. (po anglicky)
  2. ↑ a b c d e VINAY, Dass S; KWON, Byoung S. 4-1BB signaling beyond T cells. Cellular & Molecular Immunology, 2011-07, roč. 8, čís. 4, s. 281–284. Dostupné online [cit. 2022-05-24]. ISSN 1672-7681. DOI: 10.1038/cmi.2010.82. (po anglicky)
  3. ↑ a b c CROFT, Michael. The role of TNF superfamily members in T-cell function and diseases. Nature Reviews Immunology, 2009-04, roč. 9, čís. 4, s. 271–285. Dostupné online [cit. 2022-05-24]. ISSN 1474-1733. DOI: 10.1038/nri2526. (po anglicky)
  4. ↑ YUAN, Wei; XU, Chong; LI, Bo. Contributions of Costimulatory Molecule CD137 in Endothelial Cells. Journal of the American Heart Association, 2021-06, roč. 10, čís. 11, s. e020721. Dostupné online [cit. 2022-05-24]. ISSN 2047-9980. DOI: 10.1161/JAHA.120.020721. (po anglicky)
  5. ↑ KWON, Byungsuk. Is CD137 Ligand (CD137L) Signaling a Fine Tuner of Immune Responses?. Immune Network, 2015, roč. 15, čís. 3, s. 121. Dostupné online [cit. 2022-05-25]. ISSN 1598-2629. DOI: 10.4110/in.2015.15.3.121. (po anglicky)
  6. ↑ ETXEBERRIA, Iñaki; GLEZ-VAZ, Javier; TEIJEIRA, Álvaro. New emerging targets in cancer immunotherapy: CD137/4-1BB costimulatory axis. ESMO Open, 2019, roč. 4, s. e000733. Dostupné online [cit. 2022-05-27]. DOI: 10.1136/esmoopen-2020-000733. (po anglicky)
  7. ↑ a b VINAY, Dass S.; KWON, Byoung S.. 4-1BB (CD137), an inducible costimulatory receptor, as a specific target for cancer therapy. BMB Reports, 2014-03-31, roč. 47, čís. 3, s. 122–129. Dostupné online [cit. 2022-05-24]. ISSN 1976-6696. DOI: 10.5483/BMBRep.2014.47.3.283. (po anglicky)
  8. ↑ a b c d ETXEBERRIA, Iñaki; GLEZ-VAZ, Javier; TEIJEIRA, Álvaro. New emerging targets in cancer immunotherapy: CD137/4-1BB costimulatory axis. ESMO Open, 2019, roč. 4, s. e000733. Dostupné online [cit. 2022-05-24]. DOI: 10.1136/esmoopen-2020-000733. (po anglicky)
  9. ↑ a b STOLL, A.; BRUNS, H.; FUCHS, M.. CD137 (4-1BB) stimulation leads to metabolic and functional reprogramming of human monocytes/macrophages enhancing their tumoricidal activity. Leukemia, 2021-12, roč. 35, čís. 12, s. 3482–3496. Dostupné online [cit. 2022-05-24]. ISSN 1476-5551. DOI: 10.1038/s41375-021-01287-1. (po anglicky)
  10. ↑ a b VINAY, Dass S.; KWON, Byoung S.. 4-1BB (CD137), an inducible costimulatory receptor, as a specific target for cancer therapy. BMB Reports, 2014-03-31, roč. 47, čís. 3, s. 122–129. Dostupné online [cit. 2022-05-25]. ISSN 1976-6696. DOI: 10.5483/BMBRep.2014.47.3.283. (po anglicky)
  11. ↑ KWON, Byungsuk. Regulation of Inflammation by Bidirectional Signaling through CD137 and Its Ligand. Immune Network, 2012, roč. 12, čís. 5, s. 176. Dostupné online [cit. 2022-05-27]. ISSN 1598-2629. DOI: 10.4110/in.2012.12.5.176. (po anglicky)
  12. ↑ a b c DHARMADHIKARI, Bhushan; WU, Meihui; ABDULLAH, Nur Sharalyn. CD137 and CD137L signals are main drivers of type 1, cell-mediated immune responses. OncoImmunology, 2016-04-02, roč. 5, čís. 4, s. e1113367. Dostupné online [cit. 2022-05-25]. ISSN 2162-402X. DOI: 10.1080/2162402X.2015.1113367. (po anglicky)
  13. ↑ COLE, Suzanne L.; BENAM, Kambez H.; MCMICHAEL, Andrew J.. Involvement of the 4-1BB/4-1BBL Pathway in Control of Monocyte Numbers by Invariant NKT Cells. The Journal of Immunology, 2014-04-15, roč. 192, čís. 8, s. 3898–3907. Dostupné online [cit. 2022-05-25]. ISSN 0022-1767. DOI: 10.4049/jimmunol.1302385. (po anglicky)
  14. ↑ a b CHESTER, Cariad; AMBULKAR, Siddhant; KOHRT, Holbrook E.. 4-1BB agonism: adding the accelerator to cancer immunotherapy. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2016-10-01, roč. 65, čís. 10, s. 1243–1248. Dostupné online [cit. 2022-05-25]. ISSN 1432-0851. DOI: 10.1007/s00262-016-1829-2. (po anglicky)
  15. ↑ KWON, Byungsuk. Is CD137 Ligand (CD137L) Signaling a Fine Tuner of Immune Responses?. Immune Network, 2015, roč. 15, čís. 3, s. 121. Dostupné online [cit. 2022-05-27]. ISSN 1598-2629. DOI: 10.4110/in.2015.15.3.121. (po anglicky)
  16. ↑ a b LI, Yan; TAN, Shuguang; ZHANG, Chang. Limited Cross-Linking of 4-1BB by 4-1BB Ligand and the Agonist Monoclonal Antibody Utomilumab. Cell Reports, 2018-10, roč. 25, čís. 4, s. 909–920.e4. Dostupné online [cit. 2022-05-25]. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.09.073. (po anglicky)
  17. ↑ a b CHIN, S. Michael; KIMBERLIN, Christopher R.; ROE-ZURZ, Zygy. Structure of the 4-1BB/4-1BBL complex and distinct binding and functional properties of utomilumab and urelumab. Nature Communications, 2018-12, roč. 9, čís. 1, s. 4679. Dostupné online [cit. 2022-05-25]. ISSN 2041-1723. DOI: 10.1038/s41467-018-07136-7. (po anglicky)
  18. ↑ ZAPATA, Juan M.; PEREZ-CHACON, Gema; CARR-BAENA, Pablo. CD137 (4-1BB) Signalosome: Complexity Is a Matter of TRAFs. Frontiers in Immunology, 2018-11-15, roč. 9, s. 2618. Dostupné online [cit. 2022-05-27]. ISSN 1664-3224. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02618.
  19. ↑ MADIRAJU, Charitha; NOVACK, Jeffrey P.; REED, John C.. K63 ubiquitination in immune signaling. Trends in Immunology, 2022-02, roč. 43, čís. 2, s. 148–162. Dostupné online [cit. 2022-05-27]. DOI: 10.1016/j.it.2021.12.005. (po anglicky)
  20. ↑ WANG, Luyao; MA, Qingxia; YAO, Ruixue. Current status and development of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy for lung cancer. International Immunopharmacology, 2020-02, roč. 79, s. 106088. Dostupné online [cit. 2022-05-27]. DOI: 10.1016/j.intimp.2019.106088. (po anglicky)
  21. ↑ CHESTER, Cariad; SANMAMED, Miguel F.; WANG, Jun. Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood, 2018-01-04, roč. 131, čís. 1, s. 49–57. Dostupné online [cit. 2022-05-27]. ISSN 0006-4971. DOI: 10.1182/blood-2017-06-741041. (po anglicky)
  22. ↑ DAI, Qiang; HAN, Ping; QI, Xinyue. 4-1BB Signaling Boosts the Anti-Tumor Activity of CD28-Incorporated 2nd Generation Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells. Frontiers in Immunology, 2020-11-13, roč. 11, s. 539654. Dostupné online [cit. 2022-05-27]. ISSN 1664-3224. DOI: 10.3389/fimmu.2020.539654.
Zdroj: „https://sk.wikipedia.org/w/index.php?title=CD137&oldid=7390154“