Morfín

Morfín
Morfín
Morfín
Všeobecné vlastnosti
Sumárny vzorec	C17H19NO3
Systematický názov	(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-3-metyl-2,3,4,4a,7,7a-hexahydro-1H-4,12-metáno[1]benzofuro[3,2-e]izochinolín-7,9-diol
Synonymá	morfium
Fyzikálne vlastnosti
Molárna hmotnosť	285,343 g/mol
Ďalšie informácie
Číslo CAS	57-27-2
PubChem	5288826
ChemSpider	4450907
SMILES	CN1CC[C@]23C4=C5C=CC(O)=C4O[C@H]2[C@@H](O)C=C[C@H]3[C@H]1C5
3D model (JSmol)	Interaktívny 3D model
Pokiaľ je to možné a bežné, používame jednotky sústavy SI. Ak nie je hore uvedené inak, údaje sú za normálnych podmienok.
Chemický portál

Morfín alebo morfium je hlavný alkaloid ópia. Patrí do skupiny príbuzných derivátov, súhrnne nazývaných morfínánové alkaloidy alebo morfíny. Boli izolované z maku siateho (Papaver somniferum). Jeho sumárny vzorec je C₁₇H₁₉NO₃

Morfín pôsobí ako analgetikum. Skupina látok s podobnými vlastnosťami, ktoré sú buď štruktúrne podobné morfínu alebo interagujú s podobnými receptormi, sa nazývajú opioidné analgetiká.

Chemické vlastnosti

Morfín patrí do skupiny alkaloidov ópia (opiátov) s fenantrénovou kostrou, tzv. morfinány. Je spomedzi tejto skupiny alkaloidov v ópiu najviac zastúpený. Jeho (IUPAC) systematický chemický názov je: (5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-metylmorfinán-3,6-diol, jeho CAS registračné číslo je: 57-27-2, jeho sumárny (empirický) chemický vzorec je: C₁₇H₁₉NO₃, jeho relatívna molekulová hmotnosť M_r=285,338. Morfín je amfotérna látka, t. j. tvorí soli s kyselinami aj zásadami. Toto je zapríčinené 1) protón donorným fenolickým hydroxylom v polohe 3-; so silnými zásadami (alkalické hydroxidy a pod.) tvorí voľná báza morfínu vo vode väčšinou dobre rozpustné soli (tzv. morfináty). Táto vlastnosť má praktické využitie v (priemyselnej) izolácii morfínu z rastlinných drog (makovina, ópium). 2) protón akceptorným terciárnym amínovým atómom dusíku v polohe 17-; s kyselinami tvori voľná báza morfínu vo vode väčšinou dobre rozpustné soli (soli morfínia), najväčší praktický význam majú chlorid, síran a polystyrolsulfonát morfínia (morfínhydrochlorid; morfínhemisulfát; morfinpolystyrolsulfonát). Tieto tri soli morfínia majú význam najmä ako liečivá (príklady komerčne dostupných liekov s obsahom jednotlivých solí morfínu: morfínhydrochlorid: Morphin Biotika inj.; morfínhemisulfát: MST Continus tbl. ret., Sevredol tbl. fc., Slovalgin tbl. fc., Slovalgin retard tbl. ret.; morfínpolystyrolsulfonát: MST Continus Oral Suspension susp. ret.). Voľná báza morfínu je vo vode zle rozpustná (149 mg/L (0,014 9%); morfínhemisulfát má pre porovnanie rozpustnosť 60 mg/mL, t. j. 60.000 mg/L (6,0%)).

Biosyntéza

Biosyntéza morfínu.

Počas biosyntézy morfínu je (S)-retikulín, terciárny amín tyrozínového pôvodu, oxidovaný (S)-retikulínoxidázou na imíniový ión nazývaný 1,2-dehydroretikulín, ktorý je enantioselektívne redukovaný na enantiomér (R)-retikulín.sledná oxidácia tetrasubstituované fenolového ku umožní vznik väzby medzi uhlíkmi 12 a 13 za vzniku salutaridínu. Reakcia je katalyzovaná salutaridínsyntázou. Redukcia oxoskupiny pomocou NADPH je katalyzovaná salutaridínreduktázou za tvorby salutaridinolu. Chemoselektívna acetylácia alylového hydroxylu katalyzovanej salutaridinolacetyltransferázou dá vznik salutaridinol-7-O-acetátu. Thebaín vzniká atakom nechránanej fenolovej skupiny na nenasýtený cyklus za tvorby pentacyklického prekurzora. 3-O-demetylácia thebaínu prebiaha za katalýzy enzýmom kodeín-O-demetylázy, čím sa odchráni fenolový hydroxyl za vzniku oripavínu. Deprotekcia 6-O-hydroxylu je spojená s oxo-enol tautomériou za vzniku α,β-nenasýteného ketónu morfinónu. V poslednom kroku kodeinónreduktáza katalytuje enantioselektívnu redukciu α,β-nenasýteného ketónu na alylický alkohol nazývaný morfín.

Všeobecná farmakológia

Morfín patrí do skupiny tzv. anodýn (narkotické analgetiká). Je základným predstaviteľom tejto skupiny a zostáva i v súčasnosti „zlatým štandardom“ v liečbe silnej bolesti (stupeň III. rebríčka liečby bolesti WHO/SZO). Základným účinkom morfínu je silne vyjadrený plný agonizmus na centrálnych µ-opioidných receptoroch; okrem toho vykazuje morfín aj agonistický účinok na ϰ-opioidných receptoroch. Účinok na δ-receptoroch je len nevýznamný. Klinické účinky morfínu sa dajú zhrnúť najmä ako narkoticko-analgetický, antitusívny, obstipačný, respiračne-depresívny a psychotropné účinky (sedatívny, anxiolytický, euforizujúci aj dysforizujúci). Orálna dostupnosť morfínu je v priemere cca 30 %; morfín podlieha po orálnom podaní významnému first-pass efektu v pečeni. Väzba na plazmatické proteíny sa pohybuje okolo 30 – 40%. Prestupuje len čiastočne a relatívne pomaly hematoencefalickou bariérou (čo vysvetľuje latenciu nástupu centrálnych účinkov aj po intravenóznom podaní látky). Prestupuje placentárnu bariéru (riziko útlmu dychu novorodenca po podaní matke počas pôrodu), a sčasti aj do materského mlieka (opatrnosť pri podávaní v laktácii). Biotransformuje sa s polčasom t_1/2 ~ 2 – 4 hod., prevažne hepatálne, predovšetkým na glukuronidy (morfín-3-glukuronid, M3G a v menšej miere morfín-6-glukuronid, M6G). Z týchto metabolitov je M6G aktívny, M3G neaktívny. V malej miere (pod 5%) sa metabolizuje demetyláciou na N (17) na normorfín, ktorý má čiastočnú aktivitu na opioidných receptoroch.

Morfín je prírodným ópiovým alkaloidom (ATC skupina N02AA), základný zástupca (ATC-kód N02AA01). Morfín potlačuje vnímanie bolesti, tlmí dráždivosť dýchacieho centra (znižuje citlivosť receptorov na hladinu oxidu uhličitého v krvi a tlmí centrum pre kašel), vyvoláva eufóriu (u niektorých pacientov ale i dysfóriu) a môže spôsobovať závislosť (psychickú aj somatickú); ďalej pôsobí zvýšenie tonusu hladkého svalstva, čo sa prejavuje najmä zápchou (obstipačný účinok), niekedy nebezpečným uzáverom pylorov (zvieračov) gastrointestinálneho a urogenitálneho traktu. Ďalším klinicky relevantným účinkom morfínu je histaminoliberačný účinok (uvoľnenie histamínu); tento efekt je väčšinou nežiaduci (niekedy vedie až k bronchospazmu, ako u asthma bronchiale), ale niekedy sa využíva v intenzívnej medicíne na zníženie pre-load myokardu u kardiálneho edému pľúc (vazodilatácia; prídavný účinok okrem sedácie). Morfín aj iné opioidy má u časti pacientov emetický účinok (spôsobuje nevoľnosť a zvracanie); tento účinok býva výrazný najmä na začiatku liečby a časom sa oslabuje. Najúčinnejší je na bolesť spojenú so strachom, tupú, viscerálnu (útrobnú), nociceptívnu a malígnej alebo traumatickej/postoperatívnej etiológie; menej účinný je u bolestí neuropatickej etiológie (neuralgie a pod.). Ovplyvňuje afektívnu (pocitovú) zložku bolesti (algotýmiu) už v nízkych dávkach (=2 – 5 mg s.c., i.v., alebo 5 – 10 mg p.o. u dospelého), vo vyšších dávkach (=10 – 30 mg s.c., i.v., i.m., alebo 20 – 30 mg p.o., pripadne okolo 30 mg p.r. (supp.) u dospelého) i algognóziu (lokalizáciu a charakter bolesti). Vzniká tolerancia, s potrebou zvyšovať dávky. Tento efekt (vznik a rozvoj tolerancie) sa však neprejavuje paušálne u všetkých pacientov, napriklad u väčšiny pacientov s chronickými bolesťami, liečených orálnymi retardovanými preparátmi morfínu sa tolerancia na analgetické účinky pozoruje len do istej úrovne, kedy sa pacientove bolesti ďalej nezhoršujú; niektorí takíto pacienti vydržia na stabilných denných dávkach morfínu i roky, či desaťročia, bez potreby ďalej zvyšovať dávky. Akútne predávkovanie sa prejaví nedostatkom dychu (respiračná depresia; najskôr sa znižuje minutový dychový objem, potom aj dychová frekvencia), zmodraním tela (cyanózou), a poruchou vedomia, v najťažšom prípade kómou a smrťou v dôsledku zlyhania respirácie a obehu. Zrenice sú väčšinou úzke (mióza), časté sú zmeny telesnej teploty (hypotermia i hypertermia, podľa okolností intoxikácie), môžu sa vyskytnúť i epileptické záchvaty. V liečbe sa používa hydrochlorid naloxónu (Narcanti inj. 0,4 mg) intravenózne, ktorý antagonizuje účinky morfínu (aj iných opioidných agonistov, ako napríklad heroín, fentanyl, sufentanil, petidín, oxykodón, kodeín, etylmorfín a pod.): rozšíri zrenice, zlepší stav vedomia a dýchanie v priebehu niekoľkých minút. Jeho (naloxón, Narcanti) účinky však trvajú len krátko (ca. 20 – 30 minút), v dôsledku jeho krátkeho eliminačného polčasu; preto treba naloxón podávať opakovane, alebo vo forme dlhodobej infúzie. Abstinenčné príznaky pri návyku/závislosti sa dostavujú asi 6 – 10 hodín po poslednej injekcii (alebo inom spôsobe aplikácie). Prejavujú sa hlavne nepokojom, potením, pocitmi strachu, úpornou hnačkou (diarrhea), zvracaním, nechutenstvom, a v extrémnom prípade až kolapsom a obehovým zlyhaním (hrozí náhla smrť). Tieto ťažkostí trvajú asi týždeň.

Indikácie

Primárne indikácie podania morfínu sú:

• tlmenie akútnych bolestí silnej až neznesitelnej intenzity (infarkt myokardu, ťažké úrazy, popáleniny a pod.) – používa sa hlavne injekčne (parenterálne) podaný morfín
• tlmenie postoperačných bolestí – používa sa hlavne injekčne (parenter.) podaný morfín (vratane tzv. PCA – Patient Controlled Analgesia, pacientom riadená analgézia)
• dlhodobé tlmenie chronických silných bolestí malígnej (onkologickej) aj inej etiologie – používajú sa hlavne perorálne, väčšinou retardované prípravky morfínu
• predoperačná príprava (analgézia, sedácia, anxiolýza) – hlavne injekčné (parenter.) galeniky
• tlmenie silnej dušnosti pri pľúcnom edéme a infarkte myokardu – injekčne (parenter.)

Iné indikácie pre podanie morfínu sú:

• zriedka tlmenie bolestivého suchého kašlu u onkologických ochorení dolných ciest dýchacích
• veľmi zriedka tlmenie neztíšiteľnej hnačky (diarrhea), pokial iné lieky neučinkujú dostatočne
• má antidepresívne účinky

Dávkovanie

Tlmenie akútnych bolestí v pohotovostnej a intenzívnej medicíne

• subkutánne (s.c.): podľa charakteru bolestí a pacientových individuálnych dispozícií 5 – 20 mg
• intravenózne (i.v.): len u stavov s veľkou intenzitou bolestí a vyžadujúcich bezprostredný nástup účinku (infarkt myokardu a pod.) individuálne 2 – 20 mg
• intramuskulárne (i.m.): len ak je nutné podať vyššie dávky lieku, a/alebo nie je možné podať s.c./i.v. (napr. rozsiahle popáleniny) individuálne 5 – 30 mg

Tlmenie akútnych exacerbácii bolesti v dlhodobej analgetickej terapii opioidmi

• perorálne (p.o.): individuálne, podľa tolerancie pacienta 10 – 30 mg neretardovaných, alebo ca. 1/6 celkovej dennej p.o. dávky morfínu (či ekvivalentu) v mg podana neretardovanou galenikou v jednej dávke. (napríklad, pri medikácii MST Cont. tbl. ret. 60-0-60 mg sa ako jednorazová analgetická dávka pri prielomovej bolesti podá 60+60=120:6 = 20 mg morfínu v neretardovanej galenike).
• subkutánne (s.c.): ca. 1/3 akútnej orálnej dávky, t. j. napr. 5 – 7 mg pri dennej dávke p.o. ret. morfínu 120 mg

Tlmenie postoperačných bolestí

• i.v.: individuálne ca. 0,05 – 0,2 mg/kg t.h., určí anestéziológ alebo chirurg
• i.v.: PCA jednotlivé bolusy spúšťané pacientom 2 – 5 mg, k základnej infúzii analgetika
• epidurálne: ca. 50 µg/kg t.h., určí anestéziológ
• intrathekálne: ca. 20 µg/kg t.h., určí anestéziológ

Dlhodobé tlmenie chronických silných bolestí

• p.o. (neretardované galeniky): individuálne, začína sa obvykle 5 – 20 mg à 4 – 6hod. (4 – 6x/die)
• p.o. (retardované galeniky): individuálne, začína sa obvykle 10 alebo 30 mg à 12hod. (2x/die), prípadne celková denná dávka neretardovanej galeniky rozdelená do 2 rovnakých dávok à 12 hod., ďalej sa titruje podľa individuálnej reakcie pacienta o +30 – 60 mg/die raz za 3 – 5dní, až do dosiahnutia dávky, dostatočnej na uspokojivú analgéziu počas celého dňa (denná dávka neobmedzená, zriedka ale vyššia než 400 – 600 mg/die). zvážiť prípadnú komedikáciu (adjuvantná terapia, napr. antidepresíva, neuroleptiká, antiemetiká, anxiolytiká, laxanciá, antiepileptiká atď.).

Predoperačná príprava

• s.c.: individuálne podľa stavu pacienta, dávku určí anestéziológ. obvykle 5 – 10 (-20) mg.

Tlmenie silnej dušnosti pri pľúcnom edéme a infarkte myokardu

• s.c. alebo titračne i.v.: obvykle 10 – 20 mg

Tlmenie bolestivého suchého kašlu u onkologických ochorení dolných ciest dýchacích a tlmenie neztíšiteľnej hnačky (diarrhea), pokial iné lieky neučinkujú dostatočne

• prednostne p.o.: dávku určí lekár

Chemický portál Medicínsky portál