Návrh liečiv

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie

Návrh liečiv (angl. Drug design), často označovaný ako racionálny návrh liečiv, je proces hľadania nových liečiv pomocou znalosti biologického cieľa.[1] Liečivo je často malá organická molekula, ktorá sa používa na ochranu alebo obranu zdravia, či na zmiernenie chorobných príznakov. Presnejším termínom je návrh ligandu (tz. molekuly, ktorá sa bude pevne viazať na svoj cieľ).[2] Konštrukčné techniky na predpovedanie väzobnej afinity sú primerane úspešné avšak existuje mnoho iných vlastností, ktoré sa musia najskôr optimalizovať, aby sa ligand mohol stať efektívnym a hlavne bezpečným liekom.

V najzákladnejšom slova zmysle zahŕňa návrh liečiva návrh molekúl, ktoré majú komplementárny tvar a náboj ako biomolekulárny cieľ, s ktorým interagujú. Pri navrhovaní liečiv sa často, ale nie vždy, spolieha na techniky molekulového modelovania.[3] Takýto typ modelovania sa často označuje aj počítačový návrh liečiv.

Rozvoj návrhu liečiv[upraviť | upraviť zdroj]

Myšlienka, že účinok liečiva v ľudskom tele je sprostredkovaný špecifickými interakciami molekúl liečiva s biologickými makromolekulami (vo väčšine prípadov proteíny alebo nukleové kyseliny), viedla vedcov k záveru, že na biologickú aktivitu liečiva sú potrebné jednotlivé chemikálie. To sa stalo začiatkom modernej farmakológie, pretože štandardné lieky sa namiesto surových extraktov z liečivých rastlín stali čistými chemikáliami. Prvou chemicky izolovanou látkou bol morfín, ktorý izoloval v rokoch 1803 – 1805 Friedrich Sertürner[4] z makovíc. Ďalej nasledovali látky ako je kyselina salicylová, kokaín či fenacetín.

Historicky sa látky, či už surové extrakty alebo čisté chemikálie, testovali na biologickú aktivitu bez znalosti biologického cieľa. Až po identifikácii účinnej látky sa začalo zameriavať aj na identifikáciu cieľa. Tento prístup je známy ako klasická farmakológia.[5]

Cieľ liekov[upraviť | upraviť zdroj]

Biomolekulárny cieľ (najčastejšie proteín alebo nukleová kyselina) je kľúčová molekula zapojená do konkrétnej metabolickej alebo signálnej dráhy, ktorá je spojená so špecifickým chorobným stavom, patológiou, infekčnosťou alebo prežitím mikrobiálneho patogénu. Potenciálne ciele liekov nemusia nevyhnutne spôsobovať ochorenie, ale podľa definície musia byť chorobu modifikujúce.[6] V niektorých prípadoch budú malé molekuly navrhnuté tak, aby posilnili alebo inhibovali cieľovú funkciu v špecifickej chorobe modifikujúcej dráhe. Malé molekuly (napríklad receptoroví agonisti, antagonisti, inverzní agonisti alebo modulátory; aktivátory alebo inhibítory enzýmov; alebo otvárače alebo blokátory iónových kanálov)[7] budú navrhnuté tak, aby boli komplementárne k väzbovému miestu cieľa.[8] Malé molekuly (lieky) môžu byť navrhnuté tak, aby neovplyvňovali žiadne iné dôležité „mimo cieľové“ molekuly (často označované ako anticieľové), keďže liekové interakcie s mimocieľovými molekulami môžu viesť k nežiaducim vedľajším účinkom.[9] Vzhľadom na podobnosti vo väzbových miestach majú blízko príbuzné ciele identifikované prostredníctvom sekvenčnej homológie najväčšiu šancu na krížovú reaktivitu, a teda najvyšší potenciál vedľajších účinkov.

Lieky sú najčastejšie organické malé molekuly vyrábané chemickou syntézou, ale lieky na báze biopolymérov (známe aj ako biofarmaceutiká) vyrábané biologickými procesmi sú čoraz bežnejšie.[10] Okrem toho technológie na umlčanie génov založené na mRNA môžu mať terapeutické využitie.[11] Napríklad nanomedicína založená na mRNA môže zefektívniť a urýchliť proces vývoja lieku, čo umožní prechodnú a lokalizovanú expresiu imunostimulačných molekúl.[12] In vitro transkribovaná (IVT) mRNA umožňuje dodanie do rôznych dostupných typov buniek krvou alebo alternatívnymi cestami. Použitie IVT mRNA slúži na prenos špecifickej genetickej informácie do ľudských buniek s primárnym cieľom prevencie alebo zmeny konkrétnej choroby.[13]

Objavenie liekov[upraviť | upraviť zdroj]

Fenotypový objav liekov[upraviť | upraviť zdroj]

Fenotypový objav liekov je tradičná metóda objavovania liekov, známa aj ako popredná farmakológia alebo klasická farmakológia. Využíva proces fenotypového skríningu na zbierkach syntetických malých molekúl, prírodných produktov alebo extraktov v rámci chemických knižníc na určenie látok vykazujúcich priaznivé terapeutické účinky. Táto metóda má najprv odhaliť in vivo alebo in vitro funkčnú aktivitu liečiv (ako sú extrahované liečivá alebo prírodné produkty) a potom vykonať identifikáciu cieľa. Fenotypový objav využíva praktický a na cieli nezávislý prístup na generovanie počiatočných potenciálov s cieľom objaviť farmakologicky aktívne zlúčeniny a terapeutiká, ktoré fungujú prostredníctvom nových liekových mechanizmov.[14] Táto metóda umožňuje skúmanie fenotypov chorôb s cieľom nájsť potenciálnu liečbu stavov s neznámym, komplexným alebo multifaktoriálnym pôvodom, kde pochopenie molekulárnych cieľov nestačí na účinný zásah.[15]

Racionálny objav liekov[upraviť | upraviť zdroj]

Racionálny dizajn lieku (tiež nazývaný reverzná farmakológia) začína hypotézou, že modulácia špecifického biologického cieľa môže mať terapeutickú hodnotu. Aby bola biomolekula vybraná ako cieľ liečiva, sú potrebné dve podstatné informácie. Prvým je dôkaz, že modulácia cieľa bude modifikovať chorobu. Tieto poznatky môžu pochádzať napríklad zo štúdií prepojenia chorôb, ktoré ukazujú súvislosť medzi mutáciami v biologickom cieli a určitými chorobnými stavmi.[16] Druhým je, že cieľ je schopný viazať sa na malú molekulu a že jeho aktivita môže byť modulovaná malou molekulou.[17] Akonáhle sa identifikuje vhodný cieľ, cieľ sa normálne klonuje a produkuje a čistí. Purifikovaný proteín sa potom použije na vytvorenie skríningového testu. Okrem toho možno určiť trojrozmernú štruktúru cieľa.

Hľadanie malých molekúl, ktoré sa viažu na cieľ, sa začína skríningom knižníc potenciálnych liečivých zlúčenín. To sa môže uskutočniť pomocou skríningového testu („mokrý screening“). Okrem toho, ak je k dispozícii štruktúra cieľa, môže sa vykonať virtuálny obraz kandidátskych liekov. V ideálnom prípade by kandidátske zlúčeniny liečiva mali byť „podobné liečivu“, to znamená, že by mali mať vlastnosti, o ktorých sa predpokladá, že vedú k orálnej biologickej dostupnosti, primeranej chemickej a metabolickej stabilite a minimálnym toxickým účinkom.[18] Na odhadovanie podobnosti s liekmi je k dispozícii niekoľko metód, ako je Lipinského pravidlo piatich a celý rad metód hodnotenia, ako je lipofilná účinnosť.[19] Vo vedeckej literatúre bolo navrhnutých aj niekoľko metód na predpovedanie metabolizmu liečiv.[20]

Kvôli veľkému množstvu vlastností liečiva, ktoré musia byť súčasne optimalizované počas procesu navrhovania, sa niekedy používajú viacúčelové optimalizačné techniky.[21] Napokon, kvôli obmedzeniam súčasných metód predpovedania aktivity, návrh liekov stále veľmi závisí od náhody[22] a obmedzenej racionality.[23]

Referencie[upraviť | upraviť zdroj]

  1. ↑ Madsen U, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T (2002). Textbook of Drug Design and Discovery. Washington, DC: Taylor & Francis. ISBN 978-0-415-28288-8.
  2. ↑ TOLLENAERE, J. P.. The role of structure-based ligand design and molecular modelling in drug discovery. Pharmacy World and Science, 1996, roč. 18, čís. 2, s. 56–62. Dostupné online [cit. 2020-01-23]. ISSN 0928-1231. DOI: 10.1007/bf00579706.
  3. ↑ Drug design : structure- and ligand-based approaches. Cambridge [U.K.] : Cambridge University Press, 2010. Dostupné online. ISBN 978-0-521-88723-6.
  4. ↑ BEARZI, MADDALENA.. Beautiful minds : the parallel lives of great apes and dolphins. Cambridge, Mass. : Harvard University Press, 2008. Dostupné online. ISBN 978-0-674-03379-5.
  5. ↑ TAKENAKA, T.. Classical vs reverse pharmacology in drug discovery. BJU International, 2001, roč. 88, čís. s2, s. 7–10. Dostupné online [cit. 2020-01-23]. ISSN 1464-410X. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2001.00112.x. (po anglicky)
  6. ↑ DIXON, Scott J; STOCKWELL, Brent R. Identifying druggable disease-modifying gene products. Current Opinion in Chemical Biology, 2009-12, roč. 13, čís. 5-6, s. 549–555. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. DOI: 10.1016/j.cbpa.2009.08.003. (po anglicky)
  7. ↑ IMMING, Peter; SINNING, Christian; MEYER, Achim. Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nature Reviews Drug Discovery, 2006-10-01, roč. 5, čís. 10, s. 821–834. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. ISSN 1474-1776. DOI: 10.1038/nrd2132. (po anglicky)
  8. ↑ ANDERSON, Amy C.. The Process of Structure-Based Drug Design. Chemistry & Biology, 2003-09, roč. 10, čís. 9, s. 787–797. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. DOI: 10.1016/j.chembiol.2003.09.002. (po anglicky)
  9. ↑ RECANATINI, Maurizio; BOTTEGONI, Giovanni; CAVALLI, Andrea. In silico antitarget screening. Drug Discovery Today: Technologies, 2004-12, roč. 1, čís. 3, s. 209–215. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. DOI: 10.1016/j.ddtec.2004.10.004. (po anglicky)
  10. ↑ WU-PONG S, ROJANASAKUL Y. 2.. vyd. Totowa : Totowa, NJ Humana Press: Humana Press, 2008. ISBN 978-1-59745-532-9.
  11. ↑ SCOMPARIN, Anna; POLYAK, Dina; KRIVITSKY, Adva. Achieving successful delivery of oligonucleotides — From physico-chemical characterization to in vivo evaluation. Biotechnology Advances, 2015-11, roč. 33, čís. 6, s. 1294–1309. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. DOI: 10.1016/j.biotechadv.2015.04.008. (po anglicky)
  12. ↑ YOUSSEF, Maryam; HITTI, Cynthia; PUPPIN CHAVES FULBER, Julia. Enabling mRNA Therapeutics: Current Landscape and Challenges in Manufacturing. Biomolecules, 2023-10-09, roč. 13, čís. 10, s. 1497. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. ISSN 2218-273X. DOI: 10.3390/biom13101497. (po anglicky)
  13. ↑ SAHIN, Ugur; KARIKÓ, Katalin; TÜRECI, Özlem. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nature Reviews Drug Discovery, 2014-10, roč. 13, čís. 10, s. 759–780. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. ISSN 1474-1776. DOI: 10.1038/nrd4278. (po anglicky)
  14. ↑ SWINNEY, David C.; LEE, Jonathan A.. Recent advances in phenotypic drug discovery. F1000Research, 2020-08-07, roč. 9, s. 944. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. ISSN 2046-1402. DOI: 10.12688/f1000research.25813.1. (po anglicky)
  15. ↑ MOFFAT, John G.; VINCENT, Fabien; LEE, Jonathan A.. Opportunities and challenges in phenotypic drug discovery: an industry perspective. Nature Reviews Drug Discovery, 2017-08, roč. 16, čís. 8, s. 531–543. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. ISSN 1474-1776. DOI: 10.1038/nrd.2017.111. (po anglicky)
  16. ↑ GANELLIN CR, JEFFERIS R, ROBERTS SM. Introduction to Biological and Small Molecule Drug Research and Development: theory and case studies. Elsevier : [s.n.], 2013. ISBN 9780123971760.
  17. ↑ YUAN, Yaxia; PEI, Jianfeng; LAI, Luhua. Binding Site Detection and Druggability Prediction of Protein Targets for Structure- Based Drug Design. Current Pharmaceutical Design, roč. 19, čís. 12, s. 2326–2333. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. DOI: 10.2174/1381612811319120019. (po anglicky)
  18. ↑ RISHTON, Gilbert M.. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening. Drug Discovery Today, 2003-01, roč. 8, čís. 2, s. 86–96. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. DOI: 10.1016/S1359644602025722. (po anglicky)
  19. ↑ HOPKINS AL. The Practice of Medicinal Chemistry. Wermuth CG : Academic Press, 2011. ISBN 978-0-12-374194-3.
  20. ↑ KIRCHMAIR J. Drug Metabolism Prediction. 63. vyd. [s.l.] : Wiley's Methods and Principles in Medicinal Chemistry, 2014. ISBN 978-3-527-67301-8.
  21. ↑ NICOLAOU, Christos A.; BROWN, Nathan. Multi-objective optimization methods in drug design. Drug Discovery Today: Technologies, 2013-09, roč. 10, čís. 3, s. e427–e435. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. DOI: 10.1016/j.ddtec.2013.02.001. (po anglicky)
  22. ↑ BAN, Thomas A.. The role of serendipity in drug discovery. Dialogues in Clinical Neuroscience, 2006-09-30, roč. 8, čís. 3, s. 335–344. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. ISSN 1958-5969. DOI: 10.31887/DCNS.2006.8.3/tban. (po anglicky)
  23. ↑ ETHIRAJ, Sendil K.; LEVINTHAL, Daniel. Bounded Rationality and the Search for Organizational Architecture: An Evolutionary Perspective on the Design of Organizations and Their Evolvability. Administrative Science Quarterly, 2004-09, roč. 49, čís. 3, s. 404–437. Dostupné online [cit. 2024-01-11]. ISSN 0001-8392. DOI: 10.2307/4131441. (po anglicky)
Zdroj: „https://sk.wikipedia.org/w/index.php?title=Návrh_liečiv&oldid=7775664“