Trospiumchlorid
| Trospiumchlorid | ||||||||||||||||||||||||||||||
 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Všeobecné vlastnosti | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Sumárny vzorec | C25H30ClNO3 | |||||||||||||||||||||||||||||
| Synonymá | 3-(2-hydroxy-2,2-difenylacetoxy)spiro{bicyklo[3.2.1]oktán-8,1'-pyrolidín}-1-iumchlorid 3α-Benziloyloxyspiro(nortropanium-8,1′-pyrrolidinium)chlorid | |||||||||||||||||||||||||||||
| Vzhľad | biela až takmer biela kryštalická prášková látka | |||||||||||||||||||||||||||||
| Fyzikálne vlastnosti | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Molekulová hmotnosť | 428,0 u | |||||||||||||||||||||||||||||
| Molárna hmotnosť | 427,9636 g/mol | |||||||||||||||||||||||||||||
| Teplota rozkladu | 255 - 257 °C | |||||||||||||||||||||||||||||
| Teplota vznietenia | 327 °C | |||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||
| Ďalšie informácie | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Číslo CAS | 10405-02-4 | |||||||||||||||||||||||||||||
| EINECS číslo | 233-875-4 | |||||||||||||||||||||||||||||
| Pokiaľ je to možné a bežné, používame jednotky sústavy SI. Ak nie je hore uvedené inak, údaje sú za normálnych podmienok. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Trospiumchlorid je liečivo zo skupiny tropánových derivátov a je jedným zo syntetických anticholinergík. Používa sa na liečbu urgentnej a reflexnej inkontinencie.
Má vedľajšie účinky typické pre podobné lieky, najmä sucho v ústach, žalúdočné ťažkosti a zápcha; tieto vedľajšie účinky spôsobujú problémy ľuďom, ktorí užívajú svoj liek podľa pokynov. Avšak nespôsobuje vedľajšie účinky na centrálny nervový systém ako iné lieky svojej triedy.[1] Je zaradený do lekárskej kategórie C a do materského mlieka sa trochu vylučuje.[2]
Po chemickej je trospiumchlorid, kvartérny amóniový katión, ktorý ostáva skôr v periférnej oblasti, než aby pokračoval cez hematoencefalickú bariéru.[3] Účinkuje tak, že uvoľňuje hladký sval v močovom mechúre.[4]
Bol patentovaný v roku 1966 a schválený na lekárske použitie v roku 1974.[5] Prvýkrát bol schválený v USA v roku 2004 a v roku 2007 bola uvedená na trh verzia s predĺženým uvoľňovaním s dávkovaním jedenkrát denne. V roku 2009 sa v Európe stal druhovou látkou a v USA bol v roku 2012 schválený prvá generická látka s predĺženým uvoľňovaním.
Lekárske účely[upraviť | upraviť zdroj]
Trospiumchlorid sa používa na liečbu hyperaktívneho močového mechúra so symptómami urgentnej inkontinencie a častého močenia.[4][1][2]
Nepoužíva sa u ľudí, ktorí zadržiavajú moč, ktorí majú závažné zažívacie ťažkosti, ťažkú myasténiu, glaukóm s úzkym uhlom alebo tachykardiu.[4]
Liek by sa mal používať opatrne u ľudí, ktorí majú problémy s autonómnym nervovým systémom (dysautonómia) alebo ktorí trpia refluxnou chorobou pažeráka alebo u ktorých sú nežiaduce rýchle srdcové frekvencie, ako sú ľudia s hypertyreózou, ischemickou chorobou srdca a kongestívnym zlyhaním srdca.[4]
Trospiumchlorid je zaradený do lekárskej kategórie C[2] pretože neexistujú dostatočné a dobre kontrolované štúdie o trospiumchloride u tehotných žien a v štúdiách na zvieratách sa vyskytli známky poškodenia plodu. Trospiumchlorid sa trochu vylučoval do mlieka dojčiacich matiek.[4]
Vedľajšie účinky[upraviť | upraviť zdroj]
Vedľajšie účinky sú typické pre gastrointestinálne účinky anticholinergík a zahŕňajú sucho v ústach, tráviace ťažkosti a zápchu. Tieto vedľajšie účinky vedú k problémom s dodržiavaním užívania lieku, najmä u starších ľudí.[1] Jediným z vedľajším účinkom na CNS je bolesť hlavy, ktorá je veľmi zriedkavá. Tachykardia je zriedkavý vedľajší účinok.[4]
Mechanizmus účinku[upraviť | upraviť zdroj]
Trospiumchlorid je muskarínový antagonista, blokuje účinky acetylcholínu na orgány s muskarínovými receptormi, ktoré reagujú na jeho zlúčeniny vrátane močového mechúra.[4] Parasympatolytický účinok trospiumchloridu uvoľňuje hladké svalstvo v močovom mechúre.[1] Receptorové testy ukázali, že trospiumchlorid má zanedbateľnú afinitu k nikotínovým receptorom v porovnaní s muskarínovými receptormi v koncentráciách získaných z terapeutických dávok.
Farmakokinetika[upraviť | upraviť zdroj]
Po perorálnom podaní sa absorbuje menej ako 10% dávky. Priemerná absolútna biologická dostupnosť 20 mg dávky je 9,6% (rozmedzie: 4,0 až 16,1%). Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa vyskytujú medzi 5 a 6 hodinami po podaní dávky. Priemerná Cmax sa zvyšuje v závislosti od dávky; pri zvýšení dávky z 20 mg sa pozorovalo 3-násobné a 4-násobné zvýšenie Cmax z 20 mg na 40 mg, a resp. z 20 mg na 60 mg. AUC vykazuje linearitu dávky pre jednotlivé dávky až do 60 mg. Trospiumchlorid vykazuje dennú variabilitu expozície so znížením Cmax a AUC až o 59% a AUC o 33% pre večer v porovnaní s rannými dávkami.[6]
Podávanie s jedlom s vysokým obsahom tukov malo za následok zníženú absorpciu, pričom hodnoty AUC a Cmax boli o 70 až 80% nižšie ako hodnoty, ktoré sa získali pri podaní trospiumchloridu na lačno. Z tohto dôvodu sa odporúča, aby sa trospiumchlorid užíval najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo nalačno.[6]
Väzba na proteíny sa pohybovala od 50 do 85%, keď sa hladiny koncentrácie trospiumchloridu (0,5 až 50 ng/ml) inkubovali s ľudským sérom in vitro. Pomer 3H-trospiumchloridu v plazme na podiel v plnej krvi bol 1,6:1. Tento pomer ukazuje, že väčšina 3H-trospiumchloridu je distribuovaná v plazme. Zdanlivý distribučný objem pre 20 mg perorálna dávka je 395 (± 140) litrov. [6]
Metabolická dráha trospia u ľudí nebola úplne definovaná. Z 10% absorbovanej dávky tvoria metabolity po perorálnom podaní približne 40% vylúčenej dávky. Hlavná metabolická dráha sa predpokladá ako hydrolýza esteru s následnou konjugáciou kyseliny benzylovej za vzniku azoniaspironortropanolchloridu s kyselinou glukurónovou. Neočakáva sa, že cytochróm P450 významne prispieva k eliminácii trospia. Údaje získané z in vitro z ľudských pečeňových mikrozómov skúmajúcich inhibičný účinok trospia na siedmych substrátov izoenzýmu cytochrómu P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) svedčia o nedostatočnej inhibícii v klinicky relevantných koncentráciách.[6]
Plazmatický polčas pre trospiumchlorid po perorálnom podaní je približne 20 hodín. Po perorálnom podaní lieku s okamžitým uvoľňovaním 14C-trospiumchloridu, väčšina dávky (85,2%) sa vylúči v stolici a menšie množstvo dávky (5,8%) sa vylúči v moči; 60% rádioaktivity vylúčenej močom bolo nezmenené trospium. Priemerný renálny klírens trospia (29 l/h) je 4-krát vyšší ako priemerná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, čo naznačuje, že aktívna tubulárna sekrécia je hlavným spôsobom eliminácie trospia. Môže existovať konkurencia pri eliminácii s inými zlúčeninami, ktoré sa tiež vylučujú obličkami.[6]
Chemické vlastnosti[upraviť | upraviť zdroj]
Anticholinergické lieky používané na liečbu hyperaktívneho močového mechúra boli od roku 2003 všetky amíny. Kvartérne amóniové katióny sú vo všeobecnosti hydrofilnejšie ako iné amíny a neprechádzajú dobre cez membrány, takže majú sklon sa zle vstrebávať z tráviaceho systému a neprechádzajú hematoencefalickou bariérou. oxybutynín, tolterodín, darifenacín a solifenacín sú terciárne amíny, zatiaľ čo trospiumchlorid a propantelín-bromid sú kvartérne amíny.[3]
História[upraviť | upraviť zdroj]
Syntézu trospia opísali vedci z USA Dr. Robert Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Heinz Bertholdt, Robert Pfleger a Wolfram Schulz. Pat. 3,480,626 (v USA ekvivalent k DE119442) a jeho aktivita bola prvýkrát publikovaná v literatúre v roku 1967.
Prvé regulačné schválenie bolo v Nemecku udelené v auguste 1999 spoločnosti Madaus AG pre liek Regurin 20 mg tablety.[7] Madaus sa považuje za pôvodcu regulačných podaní na celom svete.[8] Nemecké predpisy boli uznané v celej Európe na základe postupu vzájomného uznávania.
Od roku 2016 je liek dostupný na celom svete pod mnohými obchodnými názvami a formuláciami, vrátane perorálnych, s predĺženým uvoľňovaním, čapíkov a injekcií.[9]
Referencie[upraviť | upraviť zdroj]
- ↑ a b c d Trospium chloride treatment of overactive bladder". Ann Pharmacother, Február 2009, roč. 43, čís. 2, s. 283–295. DOI: 10.1345/aph.1L160. PMID 19193592. (po anglicky)
- ↑ a b c FDA Trospium chloride label
- ↑ a b "Trospium chloride : a quaternary amine with unique pharmacologic properties". Curr Urol Rep., December 2003, roč. 4, čís. 6, s. 436–440. DOI: 10.1007/s11934-003-0023-1. PMID 14622495. (po anglicky)
- ↑ a b c d e f g UK eMC Regurin XL 60mg
- ↑ FISCHER, Jnos; GANELLIN, Robin C. Analogue-based Drug Discovery. [s.l.] : John Wiley & Sons, 2006. Dostupné online. ISBN 9783527607495. S. 446.
- ↑ a b c d e Clinical pharmacokinetics of trospium chloride. Clin Pharmacokinet, 2005, roč. 44, čís. 7, s. 701–720. DOI: 10.2165/00003088-200544070-00003. PMID 15966754.
- ↑ Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. April 7, 2011 Public Assessment Report: Decentralised Procedure. Trospium Chloride 20mg Film-Coated Tablets UK/H/4220/001/DC UK licence no: PL 17507/0099 Auden Mckenzie Limited
- ↑ AdisInsight Trospium chloride Page accessed May 13, 2016
- ↑ Drugs.com international brands of trospium Page accessed May 13, 2016
Zdroj[upraviť | upraviť zdroj]
Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Trospium chloride na anglickej Wikipédii.