Lanosterol-14α-demetyláza

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie

Štruktúra lanosterol-14α-demetylázy
Identifikátory
Číslo ECEC 1.14.14.154
Číslo CASchýba číslo CAS
Databázy
IntEnzhľadať v IntEnz
BRENDAhľadať v BRENDA
ExPASyhľadať v ExPASy
KEGGhľadať v KEGG
MetaCychľadať v MetaCyc
PDB štruktúryRSCB PDB PDBe PDBsum

Lanosterol-14α-demetyláza (CYP51A1, EC 1.14.14.154) je enzým, ktorý katalyzuje demetylačnú reakciu (odstránenie metylovej skupiny) z lanosterolu za vzniku cholestatriénu:[1]

lanosterol + 3 O2 + 3 NADPH → cholestatrién + HCOOH + 3 NADP+ + H+ + 4 H2O

Enzým sa niekedy nazýva i lanosterol-14α-metyldemetyláza-cytochróm P450, lanosterol-14α-metyldemetyláza alebo 14α-metyldemetyláza.

Katalyzovaná reakcia[upraviť | upraviť zdroj]

Reakcie katalyzovaná lanosterol-14α-demetylázou a produkt, ktorý sa hromadí po jej inhibícii

Lanosterol-14α-demetyláza katalyzuje tri následné monooxygenačné reakcie:[1]

  1. premena lanosterolu na 3β-hydroxylanost-8-én-32-ol
  2. premena 3β-hydroxylanost-8-én-32-olu na 3β-hydroxylanost-8-en-32-ál
  3. premena 3β-hydroxylanost-8-en-32-álu na 14α-formyloxy-lanost-8-en-3β-ol a jeho premenu n cholestatrién

Pre poslednú oxidáciu bol navrhnutý mechanizmus zahŕňajúci postupne atak karbonylovej skupiny peroxoskupinou, Bayerova-Villigerova reakcia (prešmyk) a deformylácia. Alternatívnym mechanizmom by bol atak peroxoskupinou, homolytické štiepenie väzby, deformylácia a nakoniec disproporcionácia.[1]

Lanosterol-14α-demetyláza je oxidoreduktáza, ktorá na premenu lanosterolu na cholestatrién vyžaduje tri molekuly NADPH a tri molekuly kyslíka, pričom iba jeden atóm kyslíka molekuly O2 skončí v cieľovej molekule. Druhý atóm kyslíka vytvorí molekulu vody H2O, čiže slúži ako akceptor elektrónov. Keďže redukcia dvoch atómov kyslíka v molekule O2 vyžaduje štyri elektróny, ďalšie dva elektróny na redukciu druhého atómu kyslíka poskytne substrát (zároveň sa tento redukovaný atóm kyslíka naviaže na molekulu substrátu). Z opísaného mechanizmu je jasné, že lanosterol-14α-demetyláza je monooxygenáza.[1]

Substrátová špecifita[upraviť | upraviť zdroj]

Substrátová špecifita enzýmu lanosterol-14α-demetylázy vyžaduje štruktúrne prvky, ktoré musí substrát obsahovať, aby mohlo dôjsť k jeho 14α-demetylácii:[1]

Okrem lanosterolu je teda tento enzým schopný pôsobiť i na iné 14α-metylsteroidy.[2]

Význam[upraviť | upraviť zdroj]

14α-metylová skupina je prvá metylová skupina lanosterolu, ktorá sa odstráni pri jeho premene na cholesterol. Jej odstránenie je nutné, aby získané steroly mohli plniť svoju membránovú a regulačnú úlohu.[1]

Inhibítory[upraviť | upraviť zdroj]

Lanosterol-14α-demetyláza je inhibovaná lipofilnými imidazolmi, ako je mikonazol alebo ketokonazol, ktoré sa koordinujú pomocou dusíka imidazolového heterocyklu na hémové železo cytochrómu P450 lanosterol-14α-demetylázy, čím blokujú prístup molekuly kyslíka k centrálnemu atómu železa. V dôsledku tejto inhibície sa začne hromadiť dihydrolanosterol, čo je produkt redukcie dvojitej väzby na bočnom reťazci lanosterolu, čo je reakcia katalyzovaná sterol-Δ24-reduktázou.[1]

Referencie[upraviť | upraviť zdroj]

  1. a b c d e f g RISLEY, John M.. Cholesterol Biosynthesis: Lanosterol to Cholesterol. Journal of Chemical Education, 2002-03, roč. 79, čís. 3, s. 377. Dostupné online [cit. 2021-03-11]. ISSN 0021-9584. DOI10.1021/ed079p377. (po anglicky)
  2. ENZYME - 1.14.14.154 sterol 14alpha-demethylase [online]. enzyme.expasy.org, [cit. 2024-03-10]. Dostupné online.