Mendelova citlivosť na mykobakteriálne ochorenie

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání

Mendelova citlivosť na mykobakteriálne ochorenie (ang. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease, MSMD) je zriedkavé genetické ochorenie. Je to primárna imunodeficiencia, ktorá je charakterizovaná molekulárnymi defektmi v signálnej dráhe závislej od IL12 / IFNy, čo vedie k zvýšenej citlivosti na lokálne alebo diseminované infekcie enviromentálnymi mykobaktériami, kmeňom Mycobacterium bovis Bacille Calmette-Guerin, netypovými a typickými sérotypmi Salmonella.[1][2][3]

Príčina a patofyziológia[upraviť | upraviť kód]

Fagocyty sú dôležitými zložkami vrodeného imunitného systému na ochranu tela pred infekciami mykobaktériami a inými intracelulárnymi patogénmi. Profesionálne fagocyty zahŕňajú neutrofily, dendritické bunky, makrofágy a monocyty.[4] Tieto bunky pohltia patogény fagocytózou a aktivujú adaptívny imunitný systém na uľahčenie eliminácie infekcie. Cytokínová signalizácia je kľúčom k súhre medzi vrodenými a adaptívnymi súčasťami imunitného systému, z ktorých najdôležitejšia je IL12-dependentná, IFNy-sprostredkovaná cesta.[5]

Fagocyty rozpoznávajú mykobaktérie a iné patogény prostredníctvom svojich receptorov rozpoznávajúcich vzory (pattern recognition receptor, PRR), ktoré zahŕňajú receptory podobné Toll (TLR) a NOD2.[5] Akonáhle je patogén fagocytovaný, makrofágy vylučujú IL12, čo je heterodimér tvorený IL12p40 a IL12p35 podjednotkami. IL12 receptory, zložené z IL12Rp1 a IL12Rp2 podjednotiek, sú exprimované na T lymfocytoch a NK bunkách. Je asociovaný so signálnou kaskádou tvorenou kinázami TYK a JAK2, čo nakoniec vedie k fosforylácii STAT4 a nukleárnej translokácii. Konečnou odpoveďou na IL12 stimuláciu je produkcia a sekrécia IFNy.[5]

Receptor IFNy je exprimovaný na makrofágoch a iných bunkách a pozostáva z podjednotiek IFNyR1 a IFNyR2. Je spojený so signálnou dráhou JAK1 a JAK2, čo vedie k homodimerizácii molekuly STAT1. Je to spoločná cesta pre zvýšenie expresie rôznych IFNy-indukovateľných génov, ktoré sú zodpovedné za zadržiavanie a zabíjanie intracelulárnych patogénov.[1][5][6] Genetické defekty poškodzujúce IL12 / IFNy dráhu zvyšujú citlivosť na mykobakteriálne infekcie tým, že bránia produkcii alebo odpovedi na IFNy.[7]

Od objavu MSMD v roku 1996 sú vo fenotypoch MSMD identifikované viaceré autozomálne a dva X-viazané gény, ktoré sú klasifikované v kategórii defektov vo vrodenej imunite v IUIS Fenotypickej klasifikácii primárnych imunodeficiencií 2017.[4][8][9]Deficiencia IFNyR1 bola prvá identifikovaná genetická porucha popísaná ako MSMD. Mutácia v génoch kódujúcich IFNyR1 môže byť dominantná alebo recesívna a môže viesť k čiastočnému alebo úplnému deficitu tohto receptora.[10] IFNyR1 gén je umiestnený na chromozóme 6q23.3 a je tvorený 22 868 pármi báz, ktoré sú zložené zo 7 exónov.[11][12][13][14]

Symptómy a príznaky[upraviť | upraviť kód]

Zvyčajne pacienti, ktorí trpia týmto ochorením, sú malé deti do 3 rokov, ktoré tiež neodpovedajú na terapiu cytokínom IFN-y. Táto choroba je veľmi zriedkavá a má vysoký index úmrtnosti.[11][15] Pre toto ochorenie sú typické nasledujúce príznaky:

  • vracajúci sa sipot
  • dýchavičnosť
  • príznaky podobné astme
  • opakujúca sa horúčka
  • kašeľ
  • endobronchiálna mykobakteriálna infekcia[11]
  • nízky hemoglobín

Pacienti s nedostatkom IFNyR1 môžu tiež trpieť poruchami pľúc, parenchymálnymi pľúcnymi ochoreniami spôsobenými mykobakteriálnymi infekciami, hylárnou lymfadenopatiou alebo endobronchiálnym ochorením. Ak títo pacienti majú netububerkulárnu mykobakteriálnu infekciu, je tu podozrenie na imunodeficienciu.[16][17]

Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek je jediná liečebná terapia u týchto pacientov. Deti s čiastočnou MSMD majú zvyčajne miernejší klinický fenotyp, neskorší nástup choroby, menej závažné infekcie, lepšiu odpoveď na IFNy a antibiotickú liečbu, väčšiu mieru prežitia a normálne nepotrebujú transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.[11][14]

Referencie[upraviť | upraviť kód]

  1. a b Primary Immunodeficiency Diseases [online]. 2017, [cit. 2019-06-30]. Dostupné online. DOI:10.1007/978-3-662-52909-6 (po anglicky)
  2. COTTLE, L. E.. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease. Clinical Genetics, 2011, roč. 79, čís. 1, s. 17–22. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1399-0004. DOI10.1111/j.1399-0004.2010.01510.x. (po anglicky)
  3. OMIM Entry - # 209950 - IMMUNODEFICIENCY 27A; IMD27A [online]. omim.org, [cit. 2019-06-30]. Dostupné online. (po anglicky)
  4. a b REED, Brian; DOLEN, William K.. The Child with Recurrent Mycobacterial Disease. Current Allergy and Asthma Reports, 2018-06-23, roč. 18, čís. 8, s. 44. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1534-6315. DOI10.1007/s11882-018-0797-3. (po anglicky)
  5. a b c d RAMIREZ-ALEJO, Noé; SANTOS-ARGUMEDO, Leopoldo. Innate Defects of the IL-12/IFN-γ Axis in Susceptibility to Infections by Mycobacteria and Salmonella. Journal of Interferon & Cytokine Research, 2013-12-20, roč. 34, čís. 5, s. 307–317. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1079-9907. DOI10.1089/jir.2013.0050.
  6. ROSENZWEIG, Sergio D.; HOLLAND, Steven M.. Defects in the interferon-γ and interleukin-12 pathways. Immunological Reviews, 2005, roč. 203, čís. 1, s. 38–47. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1600-065X. DOI10.1111/j.0105-2896.2005.00227.x. (po anglicky)
  7. BUSTAMANTE, Jacinta; BOISSON-DUPUIS, Stéphanie; ABEL, Laurent. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: Genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-γ immunity. Seminars in Immunology, 2014-12-01, roč. 26, čís. 6, s. 454–470. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1044-5323. DOI10.1016/j.smim.2014.09.008.
  8. JOUANGUY, Emmanuelle; ALTARE, Frédéric; LAMHAMEDI, Salma. Interferon-γ –Receptor Deficiency in an Infant with Fatal Bacille Calmette–Guérin Infection. New England Journal of Medicine, 1996-12-26, roč. 335, čís. 26, s. 1956–1962. PMID: 8960475. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0028-4793. DOI10.1056/NEJM199612263352604.
  9. BOUSFIHA, Aziz; JEDDANE, Leïla; PICARD, Capucine. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. Journal of Clinical Immunology, 2018-01-01, roč. 38, čís. 1, s. 129–143. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1573-2592. DOI10.1007/s10875-017-0465-8. (po anglicky)
  10. Nature chemical biology. S.l. : Nature Publishing Group, 2005. OCLC: 894219856. Dostupné online. (English)
  11. a b c d GUTIERREZ, Maria J.; KALRA, Neelu; HORWITZ, Alexandra. Novel Mutation of Interferon-γ Receptor 1 Gene Presenting as Early Life Mycobacterial Bronchial Disease. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports, 2016-11, roč. 4, čís. 4, s. 232470961667546. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 2324-7096. DOI10.1177/2324709616675463. (po anglicky)
  12. FILIPE-SANTOS, Orchidée; BUSTAMANTE, Jacinta; CHAPGIER, Ariane. Inborn errors of IL-12/23- and IFN-γ-mediated immunity: molecular, cellular, and clinical features. Seminars in Immunology, 2006-12-01, roč. 18, čís. 6, s. 347–361. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1044-5323. DOI10.1016/j.smim.2006.07.010.
  13. BRYANT, Stephen H.; KANS, Jonathan A.; CHAPPEY, Colombe. Cn3D: sequence and structure views for Entrez. Trends in Biochemical Sciences, 2000-06-01, roč. 25, čís. 6, s. 300–302. PMID: 10838572. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0968-0004. DOI10.1016/S0968-0004(00)01561-9. (English)
  14. a b HOLLAND, Steven M.; CASANOVA, Jean-Laurent; KUMARARATNE, Dinakantha. Clinical features of dominant and recessive interferon γ receptor 1 deficiencies. The Lancet, 2004-12-11, roč. 364, čís. 9451, s. 2113–2121. PMID: 15589309. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0140-6736. DOI10.1016/S0140-6736(04)17552-1. (English)
  15. HOLLAND, Steven M.; CASANOVA, Jean-Laurent; KUMARARATNE, Dinakantha. Clinical features of dominant and recessive interferon γ receptor 1 deficiencies. The Lancet, 2004-12-11, roč. 364, čís. 9451, s. 2113–2121. PMID: 15589309. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0140-6736. DOI10.1016/S0140-6736(04)17552-1. (English)
  16. HOLLAND, Steven M.; WU, Un-In. Host susceptibility to non-tuberculous mycobacterial infections. The Lancet Infectious Diseases, 2015-08-01, roč. 15, čís. 8, s. 968–980. PMID: 26049967. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1473-3099. DOI10.1016/S1473-3099(15)00089-4. (English)
  17. In a novel form of IFN-γ receptor 1 deficiency, cell surface receptors fail to bind IFN-γ [online]. . Dostupné online.