Mendelova citlivosť na mykobakteriálne ochorenie

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie

Mendelova citlivosť na mykobakteriálne ochorenie (ang. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease, MSMD) je zriedkavé genetické ochorenie. Je to primárna imunodeficiencia, ktorá je charakterizovaná molekulárnymi defektmi v signálnej dráhe závislej od IL12 / IFNy, čo vedie k zvýšenej citlivosti na lokálne alebo diseminované infekcie environmentálnymi mykobaktériami, kmeňom Mycobacterium bovis Bacille Calmette-Guerin, netypovými a typickými sérotypmi Salmonella.[1][2][3]

Príčina a patofyziológia[upraviť | upraviť zdroj]

Fagocyty sú dôležitými zložkami vrodeného imunitného systému na ochranu tela pred infekciami mykobaktériami a inými intracelulárnymi patogénmi. Profesionálne fagocyty zahŕňajú neutrofily, dendritické bunky, makrofágy a monocyty.[4] Tieto bunky pohltia patogény fagocytózou a aktivujú adaptívny imunitný systém na uľahčenie eliminácie infekcie. Cytokínová signalizácia je kľúčom k súhre medzi vrodenými a adaptívnymi súčasťami imunitného systému, z ktorých najdôležitejšia je IL12-dependentná, IFNy-sprostredkovaná cesta.[5]

Fagocyty rozpoznávajú mykobaktérie a iné patogény prostredníctvom svojich receptorov rozpoznávajúcich vzory (pattern recognition receptor, PRR), ktoré zahŕňajú receptory podobné Toll (TLR) a NOD2.[5] Akonáhle je patogén fagocytovaný, makrofágy vylučujú IL12, čo je heterodimér tvorený IL12p40 a IL12p35 podjednotkami. IL12 receptory, zložené z IL12Rp1 a IL12Rp2 podjednotiek, sú exprimované na T lymfocytoch a NK bunkách. Je asociovaný so signálnou kaskádou tvorenou kinázami TYK a JAK2, čo nakoniec vedie k fosforylácii STAT4 a nukleárnej translokácii. Konečnou odpoveďou na IL12 stimuláciu je produkcia a sekrécia IFNy.[5]

Receptor IFNy je exprimovaný na makrofágoch a iných bunkách a pozostáva z podjednotiek IFNyR1 a IFNyR2. Je spojený so signálnou dráhou JAK1 a JAK2, čo vedie k homodimerizácii molekuly STAT1. Je to spoločná cesta pre zvýšenie expresie rôznych IFNy-indukovateľných génov, ktoré sú zodpovedné za zadržiavanie a zabíjanie intracelulárnych patogénov.[1][5][6] Genetické defekty poškodzujúce IL12 / IFNy dráhu zvyšujú citlivosť na mykobakteriálne infekcie tým, že bránia produkcii alebo odpovedi na IFNy.[7]

Od objavu MSMD v roku 1996 sú vo fenotypoch MSMD identifikované viaceré autozomálne a dva X-viazané gény, ktoré sú klasifikované v kategórii defektov vo vrodenej imunite v IUIS Fenotypickej klasifikácii primárnych imunodeficiencií 2017.[4][8][9]Deficiencia IFNyR1 bola prvá identifikovaná genetická porucha popísaná ako MSMD. Mutácia v génoch kódujúcich IFNyR1 môže byť dominantná alebo recesívna a môže viesť k čiastočnému alebo úplnému deficitu tohto receptora.[10] IFNyR1 gén je umiestnený na chromozóme 6q23.3 a je tvorený 22 868 pármi báz, ktoré sú zložené zo 7 exónov.[11][12][13][14]

Symptómy a príznaky[upraviť | upraviť zdroj]

Zvyčajne pacienti, ktorí trpia týmto ochorením, sú malé deti do 3 rokov, ktoré tiež neodpovedajú na terapiu cytokínom IFN-y. Táto choroba je veľmi zriedkavá a má vysoký index úmrtnosti.[11][15] Pre toto ochorenie sú typické nasledujúce príznaky:

  • vracajúci sa sipot
  • dýchavičnosť
  • príznaky podobné astme
  • opakujúca sa horúčka
  • kašeľ
  • endobronchiálna mykobakteriálna infekcia[11]
  • nízky hemoglobín

Pacienti s nedostatkom IFNyR1 môžu tiež trpieť poruchami pľúc, parenchymálnymi pľúcnymi ochoreniami spôsobenými mykobakteriálnymi infekciami, hylárnou lymfadenopatiou alebo endobronchiálnym ochorením. Ak títo pacienti majú netububerkulárnu mykobakteriálnu infekciu, je tu podozrenie na imunodeficienciu.[16][17]

Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek je jediná liečebná terapia u týchto pacientov. Deti s čiastočnou MSMD majú zvyčajne miernejší klinický fenotyp, neskorší nástup choroby, menej závažné infekcie, lepšiu odpoveď na IFNy a antibiotickú liečbu, väčšiu mieru prežitia a normálne nepotrebujú transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.[11][14]

Referencie[upraviť | upraviť zdroj]

  1. ↑ a b Primary Immunodeficiency Diseases [online]. 2017, [cit. 2019-06-30]. Dostupné online. DOI:10.1007/978-3-662-52909-6 (po anglicky)
  2. ↑ COTTLE, L. E.. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease. Clinical Genetics, 2011, roč. 79, čís. 1, s. 17–22. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1399-0004. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2010.01510.x. (po anglicky)
  3. ↑ OMIM Entry - # 209950 - IMMUNODEFICIENCY 27A; IMD27A [online]. omim.org, [cit. 2019-06-30]. Dostupné online. (po anglicky)
  4. ↑ a b REED, Brian; DOLEN, William K.. The Child with Recurrent Mycobacterial Disease. Current Allergy and Asthma Reports, 2018-06-23, roč. 18, čís. 8, s. 44. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1534-6315. DOI: 10.1007/s11882-018-0797-3. (po anglicky)
  5. ↑ a b c d RAMIREZ-ALEJO, Noé; SANTOS-ARGUMEDO, Leopoldo. Innate Defects of the IL-12/IFN-γ Axis in Susceptibility to Infections by Mycobacteria and Salmonella. Journal of Interferon & Cytokine Research, 2013-12-20, roč. 34, čís. 5, s. 307–317. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1079-9907. DOI: 10.1089/jir.2013.0050.
  6. ↑ ROSENZWEIG, Sergio D.; HOLLAND, Steven M.. Defects in the interferon-γ and interleukin-12 pathways. Immunological Reviews, 2005, roč. 203, čís. 1, s. 38–47. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1600-065X. DOI: 10.1111/j.0105-2896.2005.00227.x. (po anglicky)
  7. ↑ BUSTAMANTE, Jacinta; BOISSON-DUPUIS, Stéphanie; ABEL, Laurent. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: Genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-γ immunity. Seminars in Immunology, 2014-12-01, roč. 26, čís. 6, s. 454–470. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1044-5323. DOI: 10.1016/j.smim.2014.09.008.
  8. ↑ JOUANGUY, Emmanuelle; ALTARE, Frédéric; LAMHAMEDI, Salma. Interferon-γ –Receptor Deficiency in an Infant with Fatal Bacille Calmette–Guérin Infection. New England Journal of Medicine, 1996-12-26, roč. 335, čís. 26, s. 1956–1962. PMID: 8960475. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0028-4793. DOI: 10.1056/NEJM199612263352604.
  9. ↑ BOUSFIHA, Aziz; JEDDANE, Leïla; PICARD, Capucine. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. Journal of Clinical Immunology, 2018-01-01, roč. 38, čís. 1, s. 129–143. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1573-2592. DOI: 10.1007/s10875-017-0465-8. (po anglicky)
  10. ↑ Nature chemical biology. S.l. : Nature Publishing Group, 2005. OCLC: 894219856. Dostupné online. (English)
  11. ↑ a b c d GUTIERREZ, Maria J.; KALRA, Neelu; HORWITZ, Alexandra. Novel Mutation of Interferon-γ Receptor 1 Gene Presenting as Early Life Mycobacterial Bronchial Disease. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports, 2016-11, roč. 4, čís. 4, s. 232470961667546. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 2324-7096. DOI: 10.1177/2324709616675463. (po anglicky)
  12. ↑ FILIPE-SANTOS, Orchidée; BUSTAMANTE, Jacinta; CHAPGIER, Ariane. Inborn errors of IL-12/23- and IFN-γ-mediated immunity: molecular, cellular, and clinical features. Seminars in Immunology, 2006-12-01, roč. 18, čís. 6, s. 347–361. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1044-5323. DOI: 10.1016/j.smim.2006.07.010.
  13. ↑ BRYANT, Stephen H.; KANS, Jonathan A.; CHAPPEY, Colombe. Cn3D: sequence and structure views for Entrez. Trends in Biochemical Sciences, 2000-06-01, roč. 25, čís. 6, s. 300–302. PMID: 10838572. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0968-0004. DOI: 10.1016/S0968-0004(00)01561-9. (English)
  14. ↑ a b HOLLAND, Steven M.; CASANOVA, Jean-Laurent; KUMARARATNE, Dinakantha. Clinical features of dominant and recessive interferon γ receptor 1 deficiencies. The Lancet, 2004-12-11, roč. 364, čís. 9451, s. 2113–2121. PMID: 15589309. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0140-6736. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)17552-1. (English)
  15. ↑ HOLLAND, Steven M.; CASANOVA, Jean-Laurent; KUMARARATNE, Dinakantha. Clinical features of dominant and recessive interferon γ receptor 1 deficiencies. The Lancet, 2004-12-11, roč. 364, čís. 9451, s. 2113–2121. PMID: 15589309. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0140-6736. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)17552-1. (English)
  16. ↑ HOLLAND, Steven M.; WU, Un-In. Host susceptibility to non-tuberculous mycobacterial infections. The Lancet Infectious Diseases, 2015-08-01, roč. 15, čís. 8, s. 968–980. PMID: 26049967. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1473-3099. DOI: 10.1016/S1473-3099(15)00089-4. (English)
  17. ↑ In a novel form of IFN-γ receptor 1 deficiency, cell surface receptors fail to bind IFN-γ [online]. . Dostupné online.
Zdroj: „https://sk.wikipedia.org/w/index.php?title=Mendelova_citlivosť_na_mykobakteriálne_ochorenie&oldid=7636688“