Risdiplam
| Risdiplam | |
 | |
| Všeobecné vlastnosti | |
| Sumárny vzorec | C22H23N7O |
| Systematický názov | 7-(4,7-diazaspiro[2.5]oktán-7-yl)-2-(2,8-dimetylimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-ón |
| Synonymá | liek: Evrysdi |
| Fyzikálne vlastnosti | |
| Molárna hmotnosť | 401,474 g/mol |
| Ďalšie informácie | |
| Číslo CAS | 1825352-65-5 |
| ChemSpider | 67886354 |
| SMILES | CC1=CC(=NN2C1=NC(=C2)C)C3=CC(=O)N4C=C(C=CC4=N3)N5CCNC6(C5)CC6 |
| 3D model (JSmol) | Interaktívny 3D model |
| Pokiaľ je to možné a bežné, používame jednotky sústavy SI. Ak nie je hore uvedené inak, údaje sú za normálnych podmienok. | |
Risdiplam je liečivo, ktoré sa používa na liečbu spinálnej svalovej atrofie (SMA)[1][2] a prvé schválené liečivo na toto ochorenie s perorálnym podaním.[2] Risdiplam je účinnou látkou lieku Evrysdi.[3][4]
Risdiplam ovplyvňuje zostrih mRNA, ktorá kóduje proteín SMN2.[1][5][6]
Risdiplam bol povolený americkou Správou potravín a liečiv (FDA) v auguste 2020 na liečbu pre dospelých a pre deti od 2 mesiacov.[1][7] V Európskej únii bol povolený v marci 2021.[3]
Medicínske použitie[upraviť | upraviť zdroj]
V USA je risdiplam indikovaný na liečbu SMA u ľudí starších než 2 mesiace.[1][6]
Mechanizmus pôsobenia[upraviť | upraviť zdroj]
Risdiplam ovplyvňuje dôvod vzniku SMA: zníženú hladinu SMN proteínu. Tento proteín je kódovaný génmi SMN1 a SMN2. SMA vzniká mutáciami v géne SMN1, ktorý potom kóduje neaktívnu formu proteínu. Aktivita génu SMN2, ktorý tvorí omnoho menšie množstvo SMN, zvyčajne rozhoduje o závažnosti ochorenia.[2][8]
Risdiplam je derivát pyridazínu, ktorý ovplyvňuje zostrih (splicing) mediátorovej RNA pre gén SMN2 tak, aby upravená mRNA obsahovala i exón 7,[5][9][10] čo vedie k zvýšeniu koncentrácie funkčného SMN proteínu in vivo.[11]
Nusinersen, prvé liečivo schválené na liečbu SMA, je antisense oligonukleotid, ktorý ovplyvňuje intrónový zostrihový silencer N1 (ISS-N1) a takisto ovplyvňuje zostrih mRNA vznikajúcej podľa SMN2.[12]
Nežiaduce účinky[upraviť | upraviť zdroj]
V dvoch klinických štúdiách boli pozorované nasledovné príznaky aspoň o 5 % častejšie u ľudí liečených risdiplamom v porovnaní s ľudmi liečených placebom: horúčka, hnačka, vyrážka, vredy v ústach, bolesť kĺbov (artralgia) a infekcie močovej sústavy.[1][6] Medzi ďalšie nežiaduce účinky pozorované u dojčiat patria infekcie hornej dýchacej sústravy, zápal pľúc, zápcha a vracanie.[1][6]
Risdiplam by sa nemal kombinovať s liekmi, ktoré sú substrátmi pre MATE proteíny, pretože risdiplam môže zvýšiť koncentráciu týchto liekov v plazme.[1][6]
Účinnosť[upraviť | upraviť zdroj]
Bezpečnosť a účinnosť risdiplamu v SMA bola hodnotená podľa klinických štúdií prebiehajúcich v rokoch 2019-2021.[2][13][14]
V štúdii, ktorá skúmala SMA prejavujúcu sa od detstva, bolo 41 účastníkov a účinnosť risdiplamu bola hodnotená na základe schopnosti sedieť bez opory aspoň 5 sekúnd. Po 12 mesiacoch liečby bolo 29 % účastníkov schopných sedieť bez opory aspoň 5 sekúnd. Po 23 alebo viac mesiacoch liečby bolo 81 % účastníkov nažive bez permanentnej ventilácie. Aj keď štúdia nerobila priame porovnanie s deťmi, ktoré by dostávali placebo (neaktívna liečba), tieto výsledky sú pozitívnejšie než bežný postup neliečenej choroby.[1][13]
Randomizovaná štúdia, v ktorej bola skúmaná SMA prejavujúca sa až neskôr, skúmala 180 účastníkov vo veku 2 až 25 rokov s menej závažnými formami choroby. Účastníkom, ktorí boli liečení risdiplamom po dobu 12 mesiacov, sa zlepšili motorické funkcie v porovnaní s účastníkmi, ktorí dostávali placebo.[1][2][14]
Referencie[upraviť | upraviť zdroj]
- ↑ a b c d e f g h i O'KEEFE, Lindsey. FDA Approves Oral Treatment for Spinal Muscular Atrophy [online]. Správa potravín a liečiv, 2020/08/07, [cit. 2020-08-11]. Dostupné online. Archivované 2020-08-11 z originálu.
- ↑ a b c d e Food and Drugs Administration (FDA). Evrysdi (Risdiplam) for Spinal Muscular Atrophy. SMA News Today (BioNews Services (BioNews Services, LLC.)), 7 August 2020. Dostupné online [cit. 2021-06-09].
- ↑ a b Evrysdi (risdiplam) [online]. Európska lieková agentúra, [cit. 2023-08-24]. Dostupné online.
- ↑ Evrysdi 0,75 mg/ml prášok na perorálny roztok [online]. ADC.sk, [cit. 2023-08-24]. Dostupné online.
- ↑ a b Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy of a small-molecule SMN2 splicing modifier in mouse models of spinal muscular atrophy. Human Molecular Genetics (Oxford University Press (OUP)), May 2016, s. 1885–1899. DOI: 10.1093/hmg/ddw062. PMID 26931466.
- ↑ a b c d e Food and Drugs Administration (FDA). Evrysdi- risdiplam powder, for solution [online]. MedLine by the National Library of Medicine (NLM) of the United States National Institutes of Health (NIH), 18 August 2020. Dostupné online.
- ↑ Šablóna:Cite press release
- ↑ New treatments in spinal muscular atrophy: an overview of currently available data. Expert Opinion on Pharmacotherapy (Taylor & Francis (Informa UK Ltd)), February 2020, s. 307–315. DOI: 10.1080/14656566.2019.1704732. PMID 31973611.
- ↑ RG7916 [online]. BioNews Services (BioNews Services, LLC.), 8 November 2016. Dostupné online. Archivované 2020-04-24 z originálu.
- ↑ Risdiplam in Type 1 Spinal Muscular Atrophy. The New England Journal of Medicine (NEJM Group (Massachusetts Medical Society)), March 2021, s. 915–923. ISSN 0028-4793. DOI: 10.1056/NEJMoa2009965. PMID 33626251.
- ↑ Discovery of Risdiplam, a Selective Survival of Motor Neuron-2 ( SMN2) Gene Splicing Modifier for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA). Journal of Medicinal Chemistry, August 2018, s. 6501–6517. ISSN 0022-2623. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00741. PMID 30044619.
- ↑ Molecular therapeutic strategies for spinal muscular atrophies: current and future clinical trials. Clinical Therapeutics (Elsevier), January 2014, s. 128–40. DOI: 10.1016/j.clinthera.2013.11.006. PMID 24360800.
- ↑ a b P.353FIREFISH Part 1: 16-month safety and exploratory outcomes of risdiplam (RG7916) treatment in infants with type 1 spinal muscular atrophy. Neuromuscular Disorders (World Muscle Society (WMS)/Elsevier Inc.), 1 October 2019, s. S184. ISSN 0960-8966. DOI: 10.1016/j.nmd.2019.06.515.
- ↑ a b Update from SUNFISH Part 1: Safety, Tolerability and PK/PD from the Dose-Finding Study, Including Exploratory Efficacy Data in Patients with Type 2 or 3 Spinal Muscular Atrophy (SMA) Treated with Risdiplam (RG7916) (S25.007). Neurology (American Academy of Neurology/Wolters Kluwer), 16 April 2019. Dostupné online [cit. 2021-06-09]. ISSN 0028-3878. Archivované 2021-08-29 na Wayback Machine
Ďalšia literatúra[upraviť | upraviť zdroj]
- Risdiplam: First Approval. Drugs (Adis International/Springer Nature Switzerland AG (Springer Nature)), November 2020, s. 1853–1858. DOI: 10.1007/s40265-020-01410-z. PMID 33044711. (English)
- Risdiplam, the First Approved Small Molecule Splicing Modifier Drug as a Blueprint for Future Transformative Medicines. ACS Medicinal Chemistry Letters (ACS Publications (American Chemical Society)), 28 January 2021, s. 11021–11036. ISSN 1948-5875. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00659. PMID 34141064.
Zdroj[upraviť | upraviť zdroj]
Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Risdiplam na anglickej Wikipédii.