Preskočiť na obsah

Vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti

Tento článok spĺňa podľa redaktorov slovenskej Wikipédie kritériá na dobrý článok.
z Wikipédie, slobodnej encyklopédie

Štruktúra viriónu HIV

Vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (angl. HIV – human immunodeficiency virus) je obalený RNA retrovírus z čeľade Retroviridae, rod Lentivirus. Vírusy tejto skupiny majú schopnosť vytvoriť podľa svojej molekuly ribonukleovej kyseliny (RNA), obsahujúcej genetickú informáciu, molekulu deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) a tú vložiť do genómu hostiteľskej bunky. Je to vírus, spôsobujúci u človeka ochorenie syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (angl. Acquired Immune Deficiency Syndrome – AIDS).

Klasifikácia

[upraviť | upraviť zdroj]

Vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) patrí do čeľade Retrovírusov. Sem bol zaradený na základe spoločných kritérií, ako je asociácia s chorobou, morfológia a cytopatický efekt in vitro. Na základe podobných vlastností sa retrovírusy ďalej delia na tri rody: (a) Onkovírusy, ktoré sa skladajú z ďalších 4 morfologických subtypov asociovaných s nádormi, (b) Spumavírusy, ktoré navodzujú charakteristický „penový“ vzhľad v infikovaných bunkách a (c) Lentivírusy.[1] Lentivírusy sú známe najmä ochoreniami s pomalým priebehom (lenti- pomalý), ktoré nastupujú po dlhom období infekcie bez výrazných klinických príznakov a vedú k postupnému zlyhaniu mnohých orgánových systémov, kachexii a smrti. Sú druhovo špecifické a cielia na domáce zvieratá, primáty a ľudí. Dokážu perzistovať počas celého života a replikujú sa kontinuálne v rôznej miere. Miera ich replikácie  závisí najmä od ich schopnosti uniknúť imunitného dohľadu hostiteľa. Štruktúrne ide o obalené vírusy s jednovláknovou RNA s pozitívnou orientáciou (+ssRNA). Po infekcii hostiteľskej bunky je genetická informácia lentivírusov prepísaná z +ssRNA na dsDNA v procese reverznej transkripcie. Reverzná transkripcia je pod kontrolou vírusom kódovaného enzýmu s názvom reverzná transkriptáza. Reverzná transkriptáza je príznačná pre všetky Retrovírusy. Výsledná vírusová DNA je ďalej integrovaná do genómu pomocou enzýmu s názvom integráza a hostiteľských kofaktorov. V takomto stave môže vírus vstúpiť do štádia latencie kedy zostáva dormantný po obdobie mnohých rokov bez badateľných symptómov. Významným zástupcom lentivírusov, ktorý napáda ľudských hostiteľov je práve vírus HIV. Na základe rozdielov v štruktúre a genetickej informácii rozoznávame dva typy vírusov HIV a to: HIV-1 a HIV-2.[2] Retrovírusy sú okrem morfologického rozdelenia klasifikované aj na základe organizácie ich genómu na komplexné a jednoduché. Kritérium pre zaradenie ku komplexným retrovírusom je, aby vírus obsahoval okrem štandardných štruktúrnych génov gag, pol a env aj gény pre reguláciu expresie štruktúrnych génov. Väčšina známych lentivírusov, onkovírusov a spumavírusov sa radí ku komplexným retrovírusom.[3]

Pôvod

[upraviť | upraviť zdroj]

Syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) bolo prvý raz pozorovaný v roku 1981, kedy začal narastať počet ľudí umierajúcich na nezvyčajné oportunistické infekcie a malignity. Išlo najmä o populáciu mladých homosexuálnych mužov.[4] Ako príčina týchto stavov bol identifikovaný retrovírus pomenovaný vírus ľudskej imunodeficiencie 1 (HIV- 1), ktorý sa prenáša medzi ľuďmi pohlavný stykom, subkutánne a perinatálne. Keďže prenos cez sliznice je zodpovedný až za 80 % nákaz u dospelých, radíme vírus HIV medzi sexuálne prenosné choroby.[5] Za desaťročia od objavenia je pandémia spôsobená vírusom HIV- 1 (skupina M) zodpovedná za milióny obetí.[6] Pričom najväčšiu morbiditu a mortalitu dosiahol vírus HIV u mladých dospelých v subsaharskej Afrike.[7] Množstvo úmrtí sa darí redukovať najmä pomocou antiretrovirálnej terapie, nejde však o liečbu iba spomalenie priebehu ochorenie a navyše prístup k tomuto lieku nie je univerzálny. Vyhliadky na kompletnú liečbu sú zatiaľ neisté.[8] Od objavenia vírusu HIV v ľudskej populácii prebiehalo intenzívne vedecké pátranie po jeho pôvode. Prvé náznaky sa objavili až v roku 1986, kedy bol objavený morfologicky podobný vírus (antigénne rozdielny), ktorý spôsoboval ochorenie AIDS u pacientov v západnej Afrike.[9] Tento vzdialený príbuzný vírusu HIV-1 bol pomenovaný HIV-2. Ďalším pokrokom v pátraní po pôvode vírusu HIV bolo zistenie že vírus HIV-2 je blízky príbuzný s vírusom Opičej imunitnej nedostatočnosti (SIV- simian immunodeficiency virus) prítomného u Makakov žijúcich v zajatí.[10] Krátko na to bolo objavené celé spektrum týchto opičích vírusov u rôznych primátov obývajúcich subsaharskú Afriku, ako sú opice mačiak grivet (Chlorocebus aethiops), opice z rodu mangabej (Cercocebus atys), mandrily (Mandrillus sphinx), šimpanzy (Pan troglodytes) a mnohé ďalšie. Veľkým prekvapení bolo zistenie, že u týchto prirodzených hostiteľov sa vírusy SIV prejavujú zväčša ako nepatogénne.[11]

HIV-1

[upraviť | upraviť zdroj]

U HIV-1 nejde iba o jeden vírus ale o 4 nezávislé línie nazvané skupina M, N, O a P. Pričom, každá z týchto línií sa dostala do ľudskej populácie nezávislým medzidruhovým prenosom. Prvou objavenou líniou bola skupina M, ktorá je vo svete najviac rozšírená a zodpovedná za celosvetovú pandémiu HIV-1.[11] Neskôr v roku 1990 bola objavená skupina O, táto je zodpovedná za menej ako 1 % prípadov vo svete [12] a jej výskyt je do veľkej miery obmedzený na Kamerun, Gabon a priľahlé krajiny.[13] V roku 1998 bola identifikovaná skupina N.[14] Táto je ešte menej rozšírená ako skupina O. Zatiaľ bolo identifikovaných iba niekoľko desiatok prípadov, všetky pochádzajúce z Kamerunu.[15] Poslednou líniou je skupina P objavená v roku 2009 u jedného pacienta vo Francúzsku, išlo o osobu s pôvodom v Kamerune.[16] Pôvodným rezervoárom pre vírusy zo skupiny M a N sú šimpanzy. Predpokladaná oblasť pôvodu pre vírusy zo skupiny N je niekde v okolí Dja Forest v južnom a strednom Kamerune. Zatiaľ čo vírusy zo skupiny M pravdepodobne pochádzajú z okolia riek Boumba, Ngoko a Sangha z juhovýchodného cípu Kamerunu.[17] Pôvod skupiny P bol odvodený od kmeňa SIVgor prítomného u goríl, miesto pôvodu nie je známe. U vírusov zo skupiny O zostáva zatiaľ pôvod neznámy- pravdepodobne však ide o prenos zo šimpanza alebo z gorily. Ale aj keď presnú lokalitu nepoznáme,  skupiny vírusov P a O pravdepodobne tiež pochádzajú z regiónu západnej Afriky.[11] Akým spôsobom sa tieto vírusy dostali po prvý raz do ľudskej populácie nie je zatiaľ známe. Išlo však s najväčšou pravdepodobnosťou o prenos cez kožný alebo slizničný epitel infikovanou krvou/ telesnými tekutinami z opíc.[18] Analýza pomocou molekulárnych hodín ukazuje, že k prvým prenosom na človeka skupinami M a O došlo už na začiatku dvadsiateho storočia, zatiaľ čo u ostatných skupín ide o pomerne recentné prenosy.[19]

HIV-2

[upraviť | upraviť zdroj]

Od objavenia vírusu HIV-2 je jeho výskyt zväčša obmedzený na územie západnej Afriky. Najväčšia prevalencia je v krajinách Guinea-Bissau a Senegal.[20] HIV-2 je tu však systematicky vytláčaný a nahradzovaný HIV-1.[21] Vírusová nálož produkovaná vírusom HIV-2 je v porovnaní s HIV-1 nižšia, čo pravdepodobne stojí aj za nižšou úrovňou šírenia HIV-2 a takmer nulovú šancu prenosu z matky na dieťa.[22] Ochorenie AIDS má u pacientov infikovaných vírusom HIV-2 podobný priebeh ako u pacientov infikovaných HIV-1, ale u väčšiny pacientov sa po infekcii HIV-2 ochorenie AIDS nerozvinie vôbec.[23] Za pôvodcu a prírodný rezervoár vírusu HIV-2 bol identifikovaný vírus SIVsmm prítomný u opíc Cercocebus atys.[24][25] Od jeho prvej izolácie bolo objavených najmenej 8 rozdielnych línií pre vírus HIV-2. Tieto boli označené ako skupiny A-H a u každej pravdepodobne išlo o samostatný medzidruhový prenos. Skupina A sa vyskytuje naprieč celou západnou Afrikou,[26] zatiaľ čo skupina B dominuje najmä na Pobreží Slonoviny.[27] Skupiny C, G a H boli identifikované u ľudí pochádzajúcich rovnako z pobrežia slonoviny, aj keď v týchto prípadoch išlo iba o jednotlivé udalosti a nie je jasné či došlo aj k sekundárnemu medziľudskému prenosu. Vírusy zo skupiny D sú najbližšie k vírusu SIVsmm pôvodom z Libérie a kmene E a F sú podobné vírusom SIVsmm pochádzajúcim zo Sierra Leone.[28] Skupiny C-H sú zachytávané iba sporadicky a preto sa predpokladá že by mohlo ísť o „dead end prenosy“ kedy sa vírus dostáva do slepej uličky a ďalej sa aktívne v populácii nešíri.[29]

Štruktúra a genóm

[upraviť | upraviť zdroj]

Maturovaná vírusová častica vírusu HIV je kruhový útvar s priemerom približne 100 nm. Na povrchu sa nachádza lipidový obal zložený z lipidovej dvojvrtsvy. Z vonkajšej strany lipidovej membrány vyčnieva 72 výbežkov tvorených trimérmi proteínu Env. Ďalším povrchovým proteínom podieľajúcimi sa na lipidovej dvojvrstve vírusu HIV je povrchový proteín gp120 (SU), ktorý je ukotvený v membráne cez transmembránový proteín gp41 (TM).[30] Pod lipidovou dvojvrstvou sa nachádza symetrická vonkajšia vrstva kapsidovej membrány zloženej z matrixového proteínu p17 (MA). Samotný kapsid vírusu má kónickú štruktúru a je zložený z kapsidového proteínu p24 (CA).[31] Každá vírusová častica obsahuje približne 2000 molekúl proteínu p24.[32] Vnútri kapsidu sa nachádzajú nukleové kyseliny nesúce jeho genetickú informáciu spolu s nadviazanými vírusovými enzýmami reverzná transkriptáza (RT) a integráza (IN). Genetická informácia vírusu HIV je kódovaná dvoma identickými ssRNA molekulami. Ďalšími štruktúrami vnútri viriónov sú oligopeptidy, ktoré vznikli po uvoľnení z hostiteľskej bunky počas maturácie virónu prostredníctvom proteolytického štiepenia prekurzorových proteínov (p55, p160). Tieto sú prekurzormi pre proteíny Gag a Gag/Pol.[1] Medzi regulačné proteíny ktoré sa uplatňujú v životnom cykle vírusu patrí napríklad proteín Tat (transaktivátor transkripcie), ktorý moduluje aktivitu vírusového promótoru a tým urýchľuje transkripciu. Viaže sa na TAR sekvenciu vírusovej RNA (s bunkovou RNA nereaguje). Tat proteín je tiež schopný transaktivovať ďalšie HIV genómy prítomné v bunke. Jeho expresia je indukovaná ďalším Tat enzýmom alebo aj cytokínmy p65 a NFκB.[33] Regulačným proteínom je aj proteín Rev, ktorý vírusu umožňuje prepínať medzi dĺžkou zostrihu novo produkovanej vírusovej RNA. Takto vírus produkuje najskôr na začiatku replikácie regulačné proteíny a neskôr alternatívny zostrihom prechádza na transláciu štruktúrnych proteínov. Proteín Nef je zodpovedný za reguláciu expresie CD4+ molekúl na povrchu infikovaných buniek. Infikované bunky následne nemôžu byť superinfikované ďalším vírusom HIV. Strata CD4+ tiež výrazne oslabuje imunitnú odpoveď infikovaného organizmu. Medzi regulačné proteíny ešte zaraďujeme proteíny Vif, Vpr a Vpu, tieto všetky majú vplyv na množstvo a rýchlosť produkcie vírusových častíc.[34] Na to aby sa z vírusu stal provírus musí sa RNA prepísať na DNA (provírusová DNA) metódou reverznej transkripcie. Vznik DNA je nasledovaný degradáciou vírusovej RNA a inkorporáciou vírusovej dvojvláknovej (ds) DNA do genómu hostiteľskej bunky. Vírusová DNA je zložená z niekoľkých čítacích rámcov, ktoré sú z oboch strán ohraničená LTR sekvenciami (LTR  – long terminal repeats). LTR sekvencia na 5´ konci je promotorovou oblasťou pre transkripciu vírusových génov. V smere od 5´ konca k 3´ koncu nasledujú čítacie rámce pre gag gén, pol gén a env gén. Tieto gény dávajú vzniknúť množstvu štruktúrnych proteínov vírusu. Gag oblasť je zodpovedná za proteíny vonkajšej membrány MA (p17), kapsidový proteín CA (p24) a nukleokapsid NC (p7) a menšie proteíny, ktoré stabilizujú nukleové kyseliny vírusu. Pol gén kóduje enzýmy proteáza PR (p12), reverzná transkriptáza (RT, p51), RNáza H (p15) prípadne RNázu H s reverznou transkriptázou dokopy (spoločne označené ako p66) a integrázu (IN, p32).  Gén env kóduje obálkové proteíny gp120 povrchový proteín a gp41 transmembránový proteín. Okrem už zmienených štruktúrnych génov, genóm vírusu HIV kóduje aj proteíny regulačné: Tat (transactivator) proteín, Rev (RNA splicing regulator) proteín, ktoré sú dôležité pri pre započatie vírusovej replikácie a proteíny Nef (negativ regulating factor), Vif (viral infectivity factor), Vpr (virus protein r)[35] a Vpu (virus protein unique), ktoré majú vplyv na vírusovú replikáciu, pučanie vírusu z bunky a celkovú patogenitu vírusu.[36] Pri víruse HIV-2 je na miesto proteínu Vpu prítomný proteín Vpx (virus protein x), táto zámena je čiastočne zodpovedná za zníženú patogenitu HIV-2 v porovnaní s HIV-1. Genóm vírusu SIV je totožný s genómom pre HIV-1.[37]

Adaptácia na človeka

[upraviť | upraviť zdroj]

Vírus musí po vstupe do hostiteľskej bunky interagovať s veľkým množstvom proteínov aby sa mohol úspešne replikovať. Z dôvodu medzidruhovej rozdielnosti medzi ľuďmi a opicami, interakcia vírusu s hostiteľskými proteínmi predstavuje prirodzenú bariéru medzidruhového prenosu. Ďalším problémom pri prechode vírusov na nového hostiteľa je fakt, že všetky primáty (vrátane človeka) kódujú hostiteľské reštrikčné faktory, ktoré sa vyvinuli ako súčasť prirodzenej imunitnej ochrany. Lentivírus sa preto z primátov na nového hostiteľa musel nielen preniesť, ale aj adaptovať. Jedným so spôsobov adaptácie HIV vírusu na človeka je mutácia vo vírusovom proteíne Gag na pozícii Gag-30. Všetky opičie kmene SIV majú na tejto pozícii Met zatiaľ čo u ľudských HIV vírusov sa na tejto pozícii nachádza konzervovaný Arg prípadne Lys.[38] Z hostiteľských reštrikčných faktorov sú proti vírusom HIV uplatňované najmä: (a) APOBEC3G, ktorý blokuje reverznú transkripciu,[39] (b) TRIM5α, ktorý blokuje rozbaľovanie vírusu v cytoplazme[40] a (c) teterín, ktorý blokuje pučanie a uvoľnenie viriónov z bunky. Najvýznamnejšou prekážkou pre vírusy HIV je teterín.[41] Tento je u vírusov SIV neutralizovaný jeho vychytávaním cez Nef proteín.[42] Na rozdiel od toho vírusy HIV-1 degradujú teterín cez proteín Vpu.[41] Zatiaľ čo u vírusu HIV- 2 bola pozorovaná interakcia teterínu a obálkového glykoproteínu gp41.[43]

Bunkový tropizmus

[upraviť | upraviť zdroj]

Preferencia hostiteľských buniek je u vírusu HIV primárne daná jeho obálkou (obálkovými proteínmi) v spolupráci s ďalšími regiónmi vírusového genómu ako je napr. proteín Vpr.[44] Špeciálnou vlastnosťou, ktorá je spoločná pre vírusy HIV-1 aj HIV- 2 súčasne je ich schopnosť infikovať CD4+ pozitívne bunky (pomocné T lymfocyty).[45] Ďalšími bunkami, ktoré vírusy HIV dokáže infikovať sú makrofágy, dendritické a langerhansove bunky. Ale zatiaľ čo dendritické a langerhansove bunky pravdepodobne zohrávajú dôležitú úlohu pri sexuálnom prenose a prenose HIV cez sliznice všeobecne,[46] replikácia vírusu v makrofágoch je do značnej miery limitovaná.[47] Vírus je tiež v limitovanej forme schopný infikovať aj ďalšie bunkové typy ako sú fibroblasty, gliové bunky a bunky rabdomyosarkomu (všetky sú CD4+ pozitívne).[48]

Replikačný cyklus vírusu

[upraviť | upraviť zdroj]

Životný cyklus vírusu HIV zahŕňa postupnosť 6 krokov, ktoré sú podmienkou pre úspešnú infekciu hostiteľskej bunky: (1) Väzba a vstup do hostiteľskej bunky, (2) rozbalenie vírusu, (3) reverzná transkripcia, (4) integrácia provírusu do hostiteľského genómu, (5) syntéza a skladanie vírusových proteínov, (6) Pučanie viriónov z bunky.

Vstup do bunky

[upraviť | upraviť zdroj]

Obalené vírusy, ako vírus HIV, využívajú dva spôsoby vstupu do bunky: na pH závislú endocytózu a priamu fúziu membrán. HIV primárne vstupuje do bunky cez receptorom mediovanú priamu fúziu membrán pod kontrolou Env proteínov. Proces vstupu potom zahŕňa väzbu vírusových proteínov na receptor a koreceptor terčovej bunky. Najprv je rozoznávaný receptor CD4+ pomocou proteínu gp120. Po väzbe, gp120 podstupuje konformačné zmeny, ktoré odhalia väzbové miesto pre koreceptor. Ako koreceptor vystupujú chemokínové receptory CCR5 alebo CXCR4. Preferencia ku konkrétnemu koreceptoru je definovaná sekvenciou na V3 slučke proteínu gp120. Väzba na receptor a koreceptor následne spôsobí konformačnú zmenu aj na proteíne gp41, ktorý je nekovalentne spojený s proteínom gp120 v trimérnej štruktúre. Proteín gp41 je transmembránový proteín na povrchu vírusu HIV a skladá sa z dvoch helikálnych regiónov (HR1 a HR2) a fúzneho peptidu. Konformačnou zmenou sa aktivujú H1 a H2, tieto spolu reagujú a tvoria zväzkovitú štruktúru so 6 helixami. Tvorba 6 helikálneho zväzku je posledným krokom fúzie membrán a umožňuje uvoľnenie vírusove genetickej informácie do cytoplazmy cieľovej bunky. Úspešná fúzia membrán vyžaduje väzbu Env proteínov na receptor aj koreceptor súčasne. Ďalej záleží aj na lokalizácii a miere expresie receptora a koreceptora na bunke. Pre úspešnú fúziu membrán je potrebná reakcia niekoľkých receptorov a koreceptorov s ENV trimérmi.[49]

V niektorých prípadoch môže vírus vstúpiť do bunky aj endocytickou dráhou, ale výsledok tohto vstupu nie je efektívny, keďže vírus je väčšinou po vstupe inaktivovaný alebo degradovaný v lyzozóme hostiteľskej bunky.[50]

Reverzná transkripcia

[upraviť | upraviť zdroj]

Po úspešnom prechode viriónu HIV do cytoplazmy hostiteľskej bunky dochádza k procesu reverznej transkripcie vírusového genómu.[51] Vo všeobecnosti ide o mechanizmus prepisu jednovláknovej RNA do dvojvláknovej DNA za pomoci enzýmu reverzná transkriptáza (RT). RT sa vyznačuje dvojakou enzymatickou aktivitou: (1) ako DNA polymeráza, rozoznávajúca a prepisujúca DNA alebo RNA templáty, (2) a ako RNáza H schopná degradovať RNA viazanú v DNA-RNA heteroduplexoch. Ako väčšina DNA polymeráz aj RT vyžaduje pre svoju aktivitu templát a primer. Templátom je v prípade HIV vírusov genomická jednovláknová RNA s pozitívnou polaritou (+ssRNA) a primerom pre syntézu prvého DNA vlákna (s negatívnou polaritou) je hostiteľská tRNA, ktorej 3´ koniec sa spáruje s 5´ koncom vírusovej RNA cez väzbové miesto pbs (primer binding site). Rôzne retrovírusy využívajú rôzne hostiteľsjé tRNA ako primery, v prípade HIV ide o tRNA Lys 3.[52] Oblasť pbs, na ktorú sa viaže sa skladá z približne 180 nukleotidov na 5´ konci genomickej RNA. Počas reverznej transkripcie genomickej RNA na DNA vzniká medzi produkt DNA-RNA heteroduplex, tento je substrátom pre RNázu H. V jednom virióne HIV sa vyskytuje približne 50 reverzných transkriptáz, preto nie je jasné, či sa rovnaká RT podieľa aj na polymoerázovej aj na RNázovej aktivite súčasne.[53] Degradácia RNA odstráni z 5´konca RNA a odhalí novo vzniknuté ssDNA vlákno s negatívnou polaritou. Na koncoch vírusových DNA sa nachádzajú oblasti nazývané priame opakovania R (direct repeats). R oblasti umožňujú transfer novosyntetizovanej -ssDNA na 3´ koniec vírusovej RNA. Retrovírusy obsahujú dve kópie RNA genómu, prvého transferu DNA sa môže zúčastniť R sekvencia jednej alebo druhej RNA.[54] Po tomto transfere syntéza vlákna DNA môže pokračovať pozdĺž genómu RNA. S postupom syntézy DNA  súčasne prebieha aj degradácia RNA. Degraduje celá RNA v heteroduplexe okrem jedného úseku na purín bohatej sekvencie, nazývanej aj purínový trakt alebo ppt. Ppt oblasti neskôr slúžia ako primer pre iniciáciu syntézy druhého DNA vlákna s pozitívnou polaritou. Všetky retrovírusy obsahujú vo svojom genóme aspoň jedno ppt miesto. V prípade HIV-1 môžeme hovoriť o dvoch ppt miestach – jedno na 3´ konci sekvencie RNA a jedno v blízkosti stredu genómu. Ppt sekvencia na 3´ konci je pre vírusovú replikáciu kľúčová, ďalšie ppt sekvencie potom pravdepodobne zlepšujú schopnosť kompletizovať druhé vlákno DNA, nie sú však pre replikáciu vírusu nevyhnutné.[55][56] Pri kopírovaní pozitívneho DNA vlákna nedochádza iba k skopírovaniu vlákna DNA s negatívnou polaritou ale aj prvých 18 nukleotidov z Lys3 tRNA primeru. V momente ako sa syntéza negatívneho vlákna začína približovať 5´ koncu genomickej RNA  kopíruje sa pbs sekvencia, ktorá započína druhý transfer. 3´ koniec plus vlákna obsahujúci aj 18 nukleotidov z tRNA primeru je komplementárny k 18tim nukleotidom na 3´ konci mínus vlákna skopírovaným z pbs. Tieto dve komplementárne sekvencie sa spoja a dosyntetizujú sa obe plus aj mínus vlákna DNA až po koniec. Syntéza pozitívneho vlákna nemusí byť kontinuálna ale môže prebiehať po segmentoch z viacerých iniciačných miest.[57][58] Procesom reverznej transkripcie nakoniec vzniká nová dvojvláknová DNA, ktorá je dlhšia ako pôvodná genomická RNA. Oba konce DNA obsahujú sekvencie z oboch koncov RNA (U3 z 3´ konca a U5 z 5´konca) ktorá sa spoločne nazýva U3-R-5 alebo aj LTR (long terminal repeats). Tieto koncové sekvencie sú definované na U5 konci RNázou H ktorá odstráni tRNA primer a na U3 konci odstránením ppt primera.[59][60][61][62] Špecificita RNázy H v tomto prípade zohráva dôležitú úlohu, pretože konce linárnej DNA sekvencie zohrávajú kľúčovú úlohu pri integrácii vírusu do bunkového genómu.[63]

Napriek tomu že aj samotná RT je postačujúca k syntéze DNA z RNA templátu (in vitro), reverzná transkripcia in vivo je komplikovaný proces úzko spojený s inými skorými dejmi v životnom cykle vírusu. Celý komplex reverznej transkripcie RTC – reverse transcription complex) zodpovedný za syntézu DNA obsahuje množstvo ďalších proteínov. V neskorých štádiách reverznej transkripcie potom dochádza k transformácii z RTC na PIC alebo preintegračný komplex, ktorý je transportovaný do jadra hostiteľskej bunky s cieľom integrovať sa do genómu. DNA syntéza je tiež vysoko regulovaný dej.[64] Proteíny podieľajúce sa v RTC komplexe zahŕňajú MA, CA, NC, IN a Vpr.[65][66][67] Úloha MA proteínu nie je známa.[68] CA proteín sa zrejme podieľa na štruktúre RTC komplexu a na nukleárnom importe RTC-PIC.[69] NC plní úlohu šaperónu, kedy napomáha transferu jednotlivých vlákien vírusovej genetickej informácie.[70] Vpr v rámci RTC interaguje s hostiteľským proteínom UNG2 a vytvára s ním komplex, ktorý je schopný modifikovať novo syntetizovanú DNA.[71] Podiel proteínov Tat a Vif na DNA syntéze bol preukázaný iba pri in vitro experimentoch.[72][73] IN proteín sa nepriamo uplatňuje v tvorbe štruktúry RTC.[74]

Formácia preintegračného komplexu a translokácia do jadra

[upraviť | upraviť zdroj]

Po ukončení reverznej transkripcie dochádza k zoskupeniu novo vytvorenej vírusovej cDNA do preintegračného komplexu. Preintegračný komplex vírusu HIV je charakterizovaný ako veľký nukleoproteín, ktorý spolu s nukleovou kyselinou obsahuje mnohé vírusové (IN, Vpr, MA, CA) a nevírusové proteíny.[75][76] Špecifickou schopnosťou lentivírusov, ku ktorým patrí aj vírus HIV, je aktívna penetrácia vírusu HIV do bunkového jadra. Vírus takto môže infikovať aj nedeliace sa bunky na báze aktívneho ATP-závislého mechanizmus.[77] Mechanizmus nukleárnej lokalizácie preintegračného komplexu nie je ešte presne známy.[78] Vírusové proteíny IN, MA a Vpr všetky obsahujú sekvenciu pre jadrovú lokalizáciu a pravdepodobne sa uplatňujú pri prechode preintegračného komplexu do jadra. Prítomnosť tejto sekvencie bola zistená pri experimentoch s fúziou vírusových proteínov IN, MA a Vpr a CA a polypeptidu, ktorý sa normálne do jadra nelokalizuje.[78][79] Ale pri mutovaní týchto proteínov jednotlivo v rámci PIC nijak neovplyvňuje presun tohto komplexu do jadra. Z doteraz známych dát vyplýva, že tranzit do jadra prebieha interakciou PIC a špecifickými hostiteľskými proteínmi jadrových pórov a s najväčšou pravdepodobnosťou existuje viac redundantných vstupných dráh pre vírus.[80]

Integrácia do genómu

[upraviť | upraviť zdroj]

Vírusová integrácia je sprostredkovaná vírusovým proteínom IN. Po dokončení reverznej transkripcie je vírusová DNA pevne asociovaná s IN proteínom (okrem iných) v preintegračnom komplexe s ktorým sa dostáva s cytoplazmy do jadra bunky. K integrácii potom môže dôjsť na rôzne miesta v hostiteľskom genóme vždy cez terminálnu časť vírusovej DNA. Väčšina pozícií v bunkovom genóme je schopná slúžiť ako miesto integrácie, ale existuje regionálna preferencia, ktorá sa líši medzi jednotlivými skupinami retrovírusov. Z pohľadu HIV sa uplatňujú miesta, ktoré zahŕňajú chromatín- asociované faktory, tieto sú tiež schopné interakcie s IN proteínom. Môže sa stať, že vírusová DNA sa po prechode do jadra začne cirkularizovať a ďalej v cykle nepokračuje. Sú známe aj prípady kedy sa DNA vírusu integruje sama do seba a výsledkom sú buď kruhy s obráteným segmentom alebo páry menších kruhov- záleží na tom či 3´ koniec DNA rozozná iné vlákno DNA alebo rovnaké vlákno. Samotný mechanizmus integrácie je realizovaný v dvoch krokoch: (a) Úprava 3´ konca vírusovej DNA, kedy dôjde k odstrihnutiu niekoľkých nukleotidov z oboch vlákien vírusovej DNA za pomoci proteínu IN, (b) Transfer vlákna, kedy proteín IN vyštiepi časť hostiteľskej DNA a na toto miesto sa prichytávajú upravené 3´konce vírusovej DNA. Integrácia končí v momente keď bunkový opravný enzým zaplní medzery v spoji medzi vírusovou a hostiteľskou DNA.[81]

Neskorá fáza replikácie

[upraviť | upraviť zdroj]

Po úspešnej integrácii je vírusová DNA, nazvaná provírus, štandardne transkribovaná pomocou bunkovej transkripčnej mašinérie hostiteľskej bunky. Takto vzniknú rôzne zostrihané a nezostrihané formy transkribovanej vírusovej RNA. Jedenkrát/viackrát zostrihané formy RNA kódujú vírusové proteíny zatiaľ čo z nezostrihanej vírusovej RNA sa stáva nová genomická RNA. Po následnom exporte vírusovej mRNA von z jadra do cytoplazmy hostiteľskej bunky dochádza k syntéze vírusových proteínov vo forme veľkých proteínových prekurzorov. Tieto veľké proteínové prekurzory sú poskladané spolu s vírusovou genomickou RNA do nových vírusových častíc, ktoré sú schopné pučať z bunky von.[82][83]

Vírusová transkripcia

[upraviť | upraviť zdroj]

Transkripcia vírusovej DNA je kľúčový krok v životnom cykle vírusu, ktorý si vyžaduje vysoko regulovanú súhru medzi vírusom a hostiteľským transkripčným aparátom.[84][85]  Maximálna miera vírusovej transkripcie je dosiahnutá zapojením špecifických transkripčných aktivátorov a supresiou inhibítorov transkripcie. Vírusová transkripcia je pod kontrolou vírusového proteínu Tat, ktorý slúži ako enhancer génovej expresie priamou väzbou na TAR región LTR.[86][87][88] Schopnosť proteínu Tat aktivovať transkripciu spočíva v jeho asociácii s rôznymi bunkovými transkripčnými faktormi ako je napríklad cyklín T1. Tento následne aktivuje cyklín dependentnú kinázu CDK9, ktorá asociuje s TAR oblasťou a to vedie k formácii elongačného komplexu známemu pod názvom pozitívny transkripčný elongačný faktor b (P-TEF-b). Formácia tohto komplexu vyústi do hyperfosforylácie C terminálnej oblasti na RNA polymeráze II.[89][90] Tat je schopný priamo reagovať aj s bunkovým transkripčným faktorom Sp1.[91][92] Táto interakcia vedie k aktivácii transaktivačnej schopnosti proteínu Tat. Sp1 sa sám uplatňuje v provírusovej transkripcii ako antagonista SP3 faktora, ktorý je známy ako represor na LTR závislej transkripcie. SP1 je tiež schopný regrutovať cyklín T1 do oblasti LTR bez potreby Tat/TAR.[93] Ďalším faktorom uplatňujúcim sa v provírusovej transaktivácii je NF- kappa B. Počas infekcie vírusom HIV dochádza k aktivácii faktoru NF- kappa B v imunitných bunkách, ktorý je súčasťou kaskády, ktorej výsledkom je translokácia NF- kappa B do jadra, kde sa viaže na špecifickú cieľovú LTR sekvenciu a stimuluje transkripciu.[94] Indukcia transkripcie cez LTR pomocou NF- kappa B vedie k acetylácii NF- kappa B bunkovým koaktivátorom CBP/p300.[95]

Skladanie vírusu, maturácia a pučanie z bunky

[upraviť | upraviť zdroj]

Hlavným vírusovým determinantom skladania nových vírusových častíc je polyproteín Gag. Expresia tohto proteínu je sama osebe dostačujúca k formácii a uvoľneniu virionu podobných častíc (VLPs).[96] Samotný proces skladania je rozdelený do niekoľkých krokov: (a) multimerizácia Gag molekúl, (b) väzba Gag proteínových komplexov na vírusovú genómovú RNA, (c) formácia Gag-Gag/Pol komplexov mediovaných cez Gag, (d) formácia vysoko usporiadaných komplexov zložených z vírusových proteínov a proteínov hostiteľskej bunky potrebných pri skladaní a pučaní, (e) na cytoskelete závislý transport zloženého komplexu na vnútornú stranu plazmatickej membrány hostiteľskej bunky. Bunkové faktory, ktoré sa podieľajú na skladaní vírusu sú HP68 a Tsg101. HP68 pomáha skladaniu Gag proteínu v nezrelých vírusových časticiach. Asociuje s Gag, Gag-Pol a Vif a je selektívne inkorporovaný do zložených vírusových komplexov.[97] TSG101 proteín zase napomáha pučaniu vírusu z bunky spolu s endozomálnymi proteínmi ako sú Vsp28 a Vsp4, ktoré sa viažu na PTAP proteínu Gag.[98]

Patogenéza vírusu HIV

[upraviť | upraviť zdroj]

Vírus HIV nedokáže prežívať mimo krvného obehu alebo lymfatického tkaniva. Je tiež veľmi citlivý na bežné detergenty a dezinfekčné prostriedky. Preto k nákaze týmto vírusom môže dôjsť iba priamym kontaktom s infikovanou krvou alebo sekrétmi za prítomnosti poškodenia kože alebo sliznice (ihla, ostré predmety, oder sliznice počas pohlavného styku).[99] Vírus je integrovaný v infikovaných bunkách, ktoré sú hlavným zdrojom nákazy pre lokálny imunitný systém, bunky vystielajúce vagínu a rektálnu sliznicu.[100] Najrozšírenejším spôsobom nákazy je heterosexuálny pohlavný styk, kedy prvým infikovaným tkanivom býva sliznica krčka maternice.[101] Na tomto mieste vírus infikuje lokálne CD4+ lymfocyty a dendritické bunky, ktoré prenesú vírus do regionálnych lymfatických uzlín. V rámci uzlín dochádza k veľmi extenzívnemu deleniu vírusu už v skorých štádiách infekcie, kedy sú zasiahnuté folikulárne dendritické bunky, makrofágy a aktivované CD4+ bunky (hlavný cieľ infekcie).[102][103] Infikované bunky sú neskôr buď zlyzované alebo sa stanú rezervoárom perzistentnej infekcie.[104] Po 10 – 12 dňoch je vírus detegovateľný z krvi hostiteľa.[105] Prítomnosť vírusu v plazme je významný míľnik v infekcii, kedy infikovaná osoba začína byť infekčná pre svoje okolie.[106][107][108] Pôvodná vysoká hladina RNA virémie následne klesá vplyvom humorálnej a bunkovej imunitnej odpovede, ktorá dostáva vírusovú replikáciu čiastočne pod kontrolu. V priebehu niekoľkých týždňov sa virémia dostáva na malé ustálené hodnoty tzv. „setpoint“ niekedy však môže klesnúť aj pod úroveň detekcie.[109] Úroveň, na ktorej sa produkcia vírusových častíc ustáli je daná mnohými faktormi prirodzenej aj adaptívnej imunitnej odpovede, najmä však cytotoxickými CD8+ T lymfocytmi. Táto fáza sa nazýva aj fáza akútnej infekcie.[110][111] Špecifické anti-HIV protilátky sa začínajú objavovať v období medzi 3 – 5 týždňami od infekcie.[112] V období niekoľko dní až niekoľko týždňov od infekcie sa u pacientov začínajú prejavovať aj prvé príznaky infekcie: chrípke podobné symptómy, prípadne mononukleóze podobné symptómy, horúčka, zväčšenie lymfatických uzlín, makulopapulárne vyrážky, vredy v ústach, malátnosť, bolesť v kĺboch a svaloch, zápal hltanu, strata váhy.[109] Jedinci, ktorí majú silnejšie a dlhotrvajúce príznaky akútnej fázy zväčša rýchlejšie progredujú k AIDS.[113][114][115] Symptomatická fáza pretrváva približne od 7 – 10 dní (nie však viac ako 14 dní). Počas tejto periódy počty CD4+ pomocných T lymfocytov rapídne klesajú a virémia rastie.[116] Neskôr, keď nastúpi špecifická antivírusová imunita, virémia poklesne a počty CD4+ buniek začnú znova rásť (nedosiahnu však hladinu z obdobia pred infekciou). Znefunkčnenie CD4+ T lymfocytov a ďalších imunitných buniek krátko po infekcii spôsobuje oslabenie adaptívnej imunitnej odpovede na HIV a ďalšie antigény.[117][118][119][120] Niekoľko týždňov po začiatku fázy akútnej infekcie sa väčšina infikovaných jedincov dostáva do klinicky asymptomatickej periódy (nízka virémia, žiadne symptómy).

Asymptomatická fáza sa vyznačuje antivírusovou aktivitou prirodzeného aj adaptívneho imunitného systému.[121] Špecifické protilátky neutralizujú vírusové častice a zabraňujú ich viazaniu na naivné bunky, pomáhajú ničiť už infikované bunky pomocou ADCC (na protilátkach závislej cytotoxicite) v spolupráci s T lymfocytmi a NK bunkami.[122] HIV špecifické T lymfocyty rozoznávajú prítomnosť vírusových antigénov na infikovaných bunkách a eliminujú ich.[110] Vírus HIV však nie je odstránený, ale sa systematicky množí v rôznych častiach tela a nastáva stav chronického systematického zápalu. Antivírusová imunita nedokáže dostať infekciu pod kontrolu najmä vďaka rezervoárom s nízkou expresiou vírusového antigénu a vďaka vysokej mutačnej frekvencii vírusu. Takže namiesto eliminácie dochádza ku kontinuálnej replikácii vírusu v lymfatických tkanivách a prechodným rastom a poklesom virémie, bez prítomnosti symptómov.[121] U niektorých jedincov sa darí dostať vírus pod kontrolu na celé roky bez detegovateľnej hladiny virémie. Títo sú intenzívne študovaní s cieľom pochopiť mechanizmus kontroly nákazy.[123][124] V priebehu asymptomatickej infekcie dochádza k opätovným poklesom CD4+ pomocných T lymfocytov ako aj k deštrukcii štruktúry lymfatických tkanív vplyvom chronickej aktivácie imunitného systému a vírusovej replikácie.[121] Toto vedie k postupnému prestúpeniu vírusu do lokálneho aj celotelového lymfatického tkaniva. V tomto štádiu je infekcia asociovaná s intenzívnou replikáciou najmä v slizničnom systéme tráviaceho traktu.[125][126] Ak nedochádza k zastaveniu šírenia vírusu, CD4+ lymfocyty spolu s pamäťovými lymfocytmi, ďalej kriticky klesajú a dostávajú priestor oportunistické bakteriálne, plesňové, vírusové a parazitárne infekcie. Taktiež sa zvyšuje aj riziko tvorby nádorov. Najčastejšie oportunistické infekcie asociované s AIDS sú spôsobené baktériami: Mycrocystis carinii, Candida albicans, Cytomegalovírusmi a herpetickými vírusmi alebo/a enteropatickými parazitmi: Kryptosporídium alebo Giardia. Pri oslabenom/ zničenom imunitnom systéme tieto parazity spôsobujú život ohrozujúce stavy.[127] V tejto fáze infekcie sa znova objavujú symptómy: opuch lymfatických uzlín, výrazná strata váhy, horúčky, respiračné a gastrointestinálne problémy. Môže sa objaviť HIV indukovaná (prípadne inými oportunistickými parazitmi) encefalopatia. Objavujú sa neoplastické chorby ako kaposiho sarkóm a lymfómy.[128] Progresia AIDS sa vyznačuje anémiou a ťažkou lymfopéniou. Bez akejkoľvek liečby je odhadovaná doba progresu od nákazy vírusom HIV po smrť v dôsledku AIDS 11 rokov. Samotný priebeh je však veľmi variabilný podľa konkrétneho vírusu, genetického pozadia jedinca a stavu imunitného systému jedinca.[129]

Perzistencia a latencia

[upraviť | upraviť zdroj]

Napriek tomu, že vírus HIV nepatrí ku klasickým latentným vírusom, môže vírusová nákaza za určitých podmienok (antiretrovirálna terapia) prebiehať formou neproduktívnej perzistentnej infekcie. HIV vírus počas retrovirálnej terapie perzistuje v rezervoároch, ktoré sú rezistentné na terapiu a bránia kompletnej liečbe nákazy. Rezervoáre môžeme charakterizovať ako bunky alebo anatomické štruktúry asociované s replikácie schopným vírusom, ktorý tu perzistuje za stabilnejších kinetický podmienok v porovnaní s replikujúcim sa vírusom.[130] Dosiaľ sú známe dva typy rezervoárov, v ktorých môže vírus perzistovať. V prvom prípade môže ísť o zvyškovú replikáciu vírusu v bunkách, ktoré nie sú ovplyvnené anti-retrovírusovov terapiou. Pravdepodobnou príčinou je zlá difúzia liekov v lymfatický tkanivách[131] alebo replikácia v imunitne privilegovaných oblastiach ako sú semenníky.[132] Vírus je takto schopný replikovať sa v nízkych dávkach. Druhým typom rezervoárov sú malá skupina latentne infikovaných buniek (najmä bunky CD4+), kde vírus perzistuje celé roky.[133] Latentne infikované bunky sú definované ako bunky obsahujúce vo svojom genóme celú genetickú informáciu vírusu (provírus), ktorý aktívne neprodukuje nové virióny. Produkcia viriónov sa obnoví až po opätovnej stimulácii. Aj keď sa vírus v týchto bunkách nereplikuje, úplne vypnutie vírusového promótora nastáva pomerne vzácne a preto sú v týchto bunkách väčšinou produkované malé množstvá krátkych vírusových transkriptov.[134] Navyše malé množstvo z týchto buniek sa pravdepodobne replikuje konštantne a vytvára tzv. „aktívny rezervoár“, ktorý aj počas antiretrovírusovej terapie udržuje konštantnú reziduálnu virémiu.[135] V niektorých prípadoch sa tiež môže stať že sa do bunkového genómu integruje aj defektný provírus. Tieto provírusy nie sú schopné vytvárať nové provírusy, ale napriek tomu produkujú vírusové transkripty a vírusové proteíny.[136] Tieto častice prispievajú k dlhodobému zápalu a aktivácii T buniek, čo následne nepriamo pomáha udržovať perzistentnú infekciu stimuláciou infikovaných buniek k proliferácii.[137] HIV rezervoáre môžu byť roztrúsené v rôznych orgánoch  a tkanivách po celom tele. Perzistentne infikované bunky môžeme nájsť napríklad v krvi, lymfatických uzlinách, črevách, centrálnom nervovom systéme, pľúcach, kostnej dreni alebo genitálnom trakte. Z hľadiska bunkových typov, primárnymi nositeľmi latentných provírusov sú CD4+ bunky. CD4+ T bunky sa ďalej rozdeľujú na niekoľko subtypov s rôznymi funkciami, životnosťou a schopnosťou proliferovať.  Najmä subtypy málo diferencovaných CD4+ pamäťových buniek ako sú pamäťové bunky kostnej drene (Tscm) a centrálne pamäťové bunky (Tcm) obsahujú HIV genómy vo veľkej miere počas antiretrovírusovej terapie. Tieto sa vyznačujú vysokou mierou proliferácie po kontakte s antigénom a sú prekurzorom pre efektorové pamäťové bunky (Tem).[138] Ďalšími subtypmi CD4+ T buniek, u ktorých sa vo veľkej miere vyskytuje integrovaný HIV provírus sú TH17,[139] TH1 a Tfh (folikulárne mocné lymfocyty).[140][141] V menšom meradle môžu byť rezervoárovými bunkami aj bunky myeloidnej línie ako sú monocyty, makrofágy a folikulárne dendritové bunky. Ale nie je známe akú veľkú úlohu zohrávajú pri reaktivácii vírusu po dlhodobej antivírusovej terapii. Latencia je v bunkách udržiavaná cez klasické bunkové signalizačné dráhy, ktoré zabezpečujú prežívanie a delenie buniek. K obnovovaniu rezervoára latentne infikovaných buniek spoločne prispievajú tri mechanizmy: (a) proliferácia buniek po rozoznaní antigénu,[142] (b) proliferácia s cieľom udržať homeostázu[143] a (c) proliferácia spôsobená integráciou vírusu HIV do genómu bunky.[144]

Molekulárne mechanizmy vírusovej latencie

[upraviť | upraviť zdroj]

HIV vírus samotný vo svojom genóme nekóduje proteíny zodpovedné za vírusovú latenciu. Ale jeho replikácia v hostiteľských bunkách je kontrolovaná molekulárnymi mechanizmami týchto buniek, ktoré môžu indukovať a udržovať neproduktívny stav. Prvým mechanizmom regulácie je miesto integrácie vírusu do genómu. Vírus preferuje intróny aktívne prepisovaných génov,[145][146] kedy ak sa vírus integruje v rovnakej orientácii môže dôjsť k transkripčnej interferencii. HIV genóm tiež potrebuje byť prístupný pre bunkovú transkripčnú mašinériu. Tento proces je kontrolovaný epigenetickými modifikáciami. Promótor pre vírus HIV sa nachádza na nukleozómoch nuc-0 a nuc-1.[147] Tieto histónové komplexy sú modifikované a indikujú HIV transkripciu HIV acetyláciou[148] alebo ju môžu aj blokovať deacetyláciou[149] a metyláciou.[150] Ďalším miestom modifikácie sú dva CpG ostrovčeky v LTR (long terminal repeat) regióne, ktoré môžu byť metylované a tak udržiavať vírusovú represiu.[151] K epigenetickej kontrole vírusovej transkripcie tiež prispieva proteín HUSH, ktorý v neprítomnosti vírusových proteínov vpr a vpx zastavuje transkripciu provírusu.[152] Okrem transkripčnej regulácie sa vo vírusovej regulácii uplatňujú aj postranskripčné úpravy. Ide napríklad o defekt v zostrihu RNA ktorá môže prispievať k absencii proteínu Tat, ktorý je potrebný pre všetky ostatné vírusové transkripty.[153] V latentne infikovaných bunkách môže byť tiež prítomný proteín PTB (polypyrimidine tract binding protein), ktorý blokuje expert vírusovej RNA z jadra bunky.[154] Ďalším možným faktorom latencie sú bunkové mikroRNA (miRNA), ktoré svojou komplementárnou homológiou dokážu zablokovať vírusovú transláciu. Zároveň však môžu v niektorých prípadoch (miR- 132) prispievať, k lepšej replikácii vírusu vypnutím transkripčných regulačných proteínov.[155] Vyššie uvedené spôsoby navodenia latencie demonštrujú, že existuje množstvo bunkových mechanizmov, ako môže byť dosiahnutý nereproduktívny stav vírusu HIV u pacientov na antiretrovirálnej terapii.

Zobrazenie HIV v elektrónovom mikroskope

Diagnostika

[upraviť | upraviť zdroj]
Častice vírusu HIV, naviazané na makrofág. Obrázok vo fluorescenčnom mikroskope, virióny žiaria zeleno

Presné určenie štádia infekcie pacienta je dôležitým článkom pre úspešnú terapiu nákazy vírusom HIV. Správne a včasne diagnostikovaný človek môže okamžite nastúpiť na antiretrovirálnu terapiu, ktorá zároveň zabráni ďalšiemu prenosu vírusu HIV v populácii. Prítomnosť rôznych cieľov detekcie sa mení v čase od infekcie, preto je dôležité poznať jednotlivé štádiá infekcie aby bolo možné vybrať správny test. V období tesne po infekcii je časové obdobie variabilnej dĺžky zvané eklipsa. V tomto štádiu nie je možné detegovať prítomnosť HIV žiadnym dostupným testom.[156] Prítomnosť vírusovej nukleovej kyseliny (RNA) je prvým spoľahlivým markerom infekcie. 50% infikovaných jedincov má detegovateľnú vírusovú RNA z krvnej plazmy do 12 dní od infekcie.[157] Najvyššia prítomnosť vírusovej RNA je u infikovaných jedincov prítomná medzi 25 – 30 dňom od infekcie.[106] Okolo 15. dňa od infekcie je možné z krvnej plazmy detegovať aj kapsidový proteín p24.[106] Hladina p24 rastie až do 25 – 30 dňa kedy začne tento proteín tvoriť komplexy s prvými anti-HIV protilátkami.  Do 50 dňa je potom proteín p24 zväčša z krvi úplne odstránený.[158] Prítomnosť p24 teda poukazuje na obdobie krátko po infekcii, použitie testu na proteín p24 je však časovo limitované.[156] Ako aj pri iných infekciách, sérová protilátková odpoveď začína s protilátkami triedy IgM, ich rast môžeme zachytiť okolo 20 dňa po infekcii. Protilátky triedy IgM potom dosahujú pík okolo 30 – 35 dňa, kedy začína ich postupné nahradenie protilátkami triedy IgG.[159] Metódy testovania môžeme potom rozdeliť podľa cieľa detekcie a podľa toho či ide o laboratórne testy alebo rýchlo testy, ktoré môžu byť vykonané na mieste (point of care testy – POC).

Medzi laboratórne testy patria:

Test na prítomnosť IgG protilátok, kedy sa pacientove anti-HIV protilátky viažu na synteticky imobilizovaný HIV antigén (gp41 u HIV-1, gp36 u HIV-2). Na túto nepohyblivú fázu sa potom pridáva detekčný roztok. Väčšinou ide o konjugát proteínu A a koloidný roztok zlata alebo selénu. 3 Dodatkovým testom zameraným na test protilátok, ktorý nahradil testovanie metódou Western blot8 je špecializovaný laboratórny rýchlo test, schopný testovať prítomnosť IgG protilátok proti kombináciu viacerých rekombinantných antigénov pochádzajúcich z vírusov HIV-1 a HIV-2.[156]

Test na protilátky IgM/IgG. Ako pri testoch citlivých na IgG protilátky, antigén je imobilizovaný v nepohyblivej fáze testu a viaže na seba protilátky z pacientovej vzorky. Namiesto detekcie proteínom A je však v tomto prípade použitý sekundárny značený syntetický HIV antigén metódou nazývanou „antigénny sandwich“.[156]

Test na prítomnosť kombinácie antigénu/protilátky. Táto metóda kombinuje detekciu IgM/IgG protilátok s paralelnou detekciou antigénu p24. Antigén p24 z pacientovej vzorky je najprv zachytený imbobilizovanou anti-HIV protilátkou a potom detegovaný pridaním značenej protilátky tvoriacej takzvaný „protilátkový sandwich“. Niektoré takéto testy dokážu naraz zachytiť prítomnosť buď p24/IgG/IgM ale bo môžu detegovať p24, IgG a IgM separátne.[156]

Na rozdiel od laboratórnych testov POC testy využívajú dve metódy: Test laterálny prúdom, kedy pacientova vzorka prechádza cez antigénom napustený nitrocelulózový pásik pomocou kapilárnej reakcie. Prietokový test, kedy sa pacientova vzorka a reagensy aplikujú na HIV antigénom pokrytú membránu. Detekcia oboch testov potom spočíva v reakcii roztoku konjugátu proteínu A a koloidného zlata.[156]

Medzi výhody POC testov patrí: prenosnosť a jednoduché použitie, neinvazívny odber vzorky, úplnú anonymitu testu a záruku obdržania vlastných výsledkov. Vo všeobecnosti však platí, že laboratórne testy sa vyznačujú vyššou detekčnou citlivosťou, špeciálne v období krátko po infekcii.[156] Na výsledok má vplyv nielen správny výber testu ale aj správny výber vzorky. Vo všeobecnosti platí, že najpresnejšie výsledky sa dajú dosiahnuť testovaním séra alebo krvnej plazmy pacienta. Testovanie krvi dáva stredne dobré výsledky a najhoršie výsledky poskytuje testovanie slín. Testovanie krvi a séra však na rozdiel od testovania slín vyžaduje invazívny odber krvi, väčší objem vzorky, spracovanie a skladovanie vzorky a skúsený personál.[160][161]

Liečba

[upraviť | upraviť zdroj]

Infekcia vírusom HIV sa vo všeobecnosti lieči kombináciou inhibítorov reverznej transkriptázy a proteázových inhibítorov, ktorých účelom je znížiť množstvo vírusu v tele. Medzi konkrétne používané liečivá patria nukleotidy (NRTIs), nukleozidy (NtRTIs) či nenukleozidové analógy (NNRTIs), ktoré patria medzi inhibítory reverznej transkriptázy (RTI) a tieto sa kombinujú s proteázovými inhibítormi (PI), inhibítormi fúzie a integrázovými inhibítormi (INI).[162]

Počiatočná terapia by mala byť kombináciou dvoch NRTIs a jedného NNRTI. Tento mix je vysoko efektívny, bezpečný a a všeobecne dobre znášaný.[163] Kombinácia viacerých substancií sa podáva primárne s cieľom oddialiť vírusovú rezistenciu na čo najdlhšie obdobie. V menej ako 15 % prípadov je možné, že nikdy neliečený pacient je už infikovaný rezistentným kmeňom vírusu HIV. Z tohto dôvodu je odporúčané pred nasedením akejkoľvek terapie najskôr vykonať genotypový rezistenčný test.[164] Liečba je najúčinnejšia pokiaľ sa nasadí ešte pred klinickou manifestáciou imunodeficiencie. Za odlišných okolností sa ako vhodné okolnosti pre začatie terapie považuje hodnota CD4+ lymfocytov okolo 500 a viac.[165] U infikovaných novorodencov sa s liečbou odporúča začať okamžite po diagnostike ochorenia. Pacientom sa pri vhodnej liečbe obnovujú funkcie imunitného systému až do miery vymiznutia všetkých klinických príznakov. Väčšina liekov je zameraných na liečbu HIV-1, pričom proti HIV-2 majú iba limitovanú účinnosť.[166] Vírus však z tela zatiaľ celkom eliminovať nevieme. Ojedinelou výnimkou je prípad, berlínsky pacient”, ktorý sa z ochorenia úplne vyliečil po transplantácii kostnej drene od darcu homozygotného pre CCR5 -Δ32 deléciu.[167]

Vedľajšie účinky liečby zahŕňajú lipodystrofiu, hnačku, insomniu, poruchy pozornosti či neschopnosť pribrať i pri správnej výžive. Ďalej sa vyskytuje diabetes, anémie a neurologické problémy.[34][168]

Vo výskume je aj potenciálna mRNA vakcína proti vírusu, ktorú vyvíja National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID).[169]

Iné projekty

[upraviť | upraviť zdroj]

Externé odkazy

[upraviť | upraviť zdroj]

Zdroje

[upraviť | upraviť zdroj]
  1. ↑ a b ZUCKERMAN, Arie J.. Fields virology, 3rd edn. (two vol. set). FEBS Letters, 1996-06-10, roč. 388, čís. 1, s. 88 – 88. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0014-5793. DOI: 10.1016/0014-5793(96)88179-8.
  2. ↑ NARAYAN, O.; CLEMENTS, J. E.. Biology and Pathogenesis of Lentiviruses. Journal of General Virology, 1989-07-01, roč. 70, čís. 7, s. 1617 – 1639. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-1317. DOI: 10.1099/0022-1317-70-7-1617. (po anglicky)
  3. ↑ WILKINSON, David A.; MAGER, Dixie L.; LEONG, Jo-Ann C.. Endogenous Human Retroviruses. Boston, MA : Springer US, 1994. Dostupné online. S. 465 – 535.
  4. ↑ GREENE, Warner C.. A history of AIDS: Looking back to see ahead. European Journal of Immunology, 2007 – 11, roč. 37, čís. S1, s. S94–S102. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0014-2980. DOI: 10.1002/eji.200737441.
  5. ↑ HLADIK, Florian; MCELRATH, M. Juliana. Setting the stage: host invasion by HIV. Nature Reviews Immunology, 2008 – 06, roč. 8, čís. 6, s. 447 – 457. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1474-1733. DOI: 10.1038/nri2302.
  6. ↑ MERSON, Michael H; O'MALLEY, Jeffrey; SERWADDA, David. The history and challenge of HIV prevention. The Lancet, 2008 – 08, roč. 372, čís. 9637, s. 475 – 488. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0140-6736. DOI: 10.1016/s0140-6736(08)60884-3.
  7. ↑ Homepage [online]. www.unaids.org, [cit. 2021-10-11]. Dostupné online. (po anglicky)
  8. ↑ RICHMAN, D. D.; MARGOLIS, D. M.; DELANEY, M.. The Challenge of Finding a Cure for HIV Infection. Science, 2009-03-06, roč. 323, čís. 5919, s. 1304 – 1307. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0036-8075. DOI: 10.1126/science.1165706.
  9. ↑ CLAVEL, François; GUÉTARD, Denise; BRUN-VÉZINET, Françoise. Isolation of a New Human Retrovirus from West African Patients with AIDS. Science, 1986-07-18, roč. 233, čís. 4761, s. 343 – 346. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0036-8075. DOI: 10.1126/science.2425430.
  10. ↑ CHAKRABARTI, Lisa; GUYADER, Mireille; ALIZON, Marc. Sequence of simian immunodeficiency virus from macaque and its relationship to other human and simian retroviruses. Nature, 1987 – 08, roč. 328, čís. 6130, s. 543 – 547. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/328543a0.
  11. ↑ a b c SHARP, P. M.; HAHN, B. H.. Origins of HIV and the AIDS Pandemic. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2011-09-01, roč. 1, čís. 1, s. a006841–a006841. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 2157-1422. DOI: 10.1101/cshperspect.a006841.
  12. ↑ DE LEYS, R; VANDERBORGHT, B; VANDEN HAESEVELDE, M. Isolation and partial characterization of an unusual human immunodeficiency retrovirus from two persons of west-central African origin. Journal of Virology, 1990 – 03, roč. 64, čís. 3, s. 1207 – 1216. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.64.3.1207-1216.1990.
  13. ↑ MAUCLÈRE, Philippe; LOUSSERT-AJAKA, Ibtissam; DAMOND, Florence. Serological and virological characterization of HIV-1 group O infection in Cameroon. AIDS, 1997 – 03, roč. 11, čís. 4, s. 445 – 453. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0269-9370. DOI: 10.1097/00002030-199704000-00007.
  14. ↑ SIMON, François; MAUCLÈRE, Philippe; ROQUES, Pierre. Identification of a new human immunodeficiency virus type 1 distinct from group M and group O. Nature Medicine, 1998 – 09, roč. 4, čís. 9, s. 1032 – 1037. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1078-8956. DOI: 10.1038/2017.
  15. ↑ VALLARI, Ana; BODELLE, Pierre; NGANSOP, Charlotte. Four New HIV-1 Group N Isolates from Cameroon: Prevalence Continues to Be Low. AIDS Research and Human Retroviruses, 2010 – 01, roč. 26, čís. 1, s. 109 – 115. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0889-2229. DOI: 10.1089/aid.2009.0178.
  16. ↑ PLANTIER, Jean-Christophe; LEOZ, Marie; DICKERSON, Jonathan E. A new human immunodeficiency virus derived from gorillas. Nature Medicine, 2009 – 08, roč. 15, čís. 8, s. 871 – 872. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1078-8956. DOI: 10.1038/nm.2016.
  17. ↑ HEUVERSWYN, Fran Van; LI, Yingying; BAILES, Elizabeth. Genetic diversity and phylogeographic clustering of SIVcpzPtt in wild chimpanzees in Cameroon. Virology, 2007 – 11, roč. 368, čís. 1, s. 155 – 171. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0042-6822. DOI: 10.1016/j.virol.2007.06.018.
  18. ↑ PEETERS, Martine; COURGNAUD, Valerie; ABELA, Bernadette. Risk to Human Health from a Plethora of Simian Immunodeficiency Viruses in Primate Bushmeat. Emerging Infectious Diseases, 2002 – 05, roč. 8, čís. 5, s. 451 – 457. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1080-6040. DOI: 10.3201/eid0805.010522.
  19. ↑ WOROBEY, Michael; GEMMEL, Marlea; TEUWEN, Dirk E.. Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960. Nature, 2008 – 10, roč. 455, čís. 7213, s. 661 – 664. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/nature07390.
  20. ↑ DE SILVA, Thushan I.; COTTEN, Matthew; ROWLAND-JONES, Sarah L.. HIV-2: the forgotten AIDS virus. Trends in Microbiology, 2008 – 12, roč. 16, čís. 12, s. 588 – 595. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0966-842X. DOI: 10.1016/j.tim.2008.09.003.
  21. ↑ VAN DER LOEFF, Maarten F Schim; AWASANA, Akum Aveika; SARGE-NJIE, Ramu. Sixteen years of HIV surveillance in a West African research clinic reveals divergent epidemic trends of HIV-1 and HIV-2. International Journal of Epidemiology, 2006-03-16, roč. 35, čís. 5, s. 1322 – 1328. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1464-3685. DOI: 10.1093/ije/dyl037.
  22. ↑ BERRY, Neil; JAFFAR, Shabbar; VAN DER LOEFF, Maarten Schim. Low Level Viremia and High CD4% Predict Normal Survival in a Cohort of HIV Type-2-Infected Villagers. AIDS Research and Human Retroviruses, 2002 – 11, roč. 18, čís. 16, s. 1167 – 1173. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0889-2229. DOI: 10.1089/08892220260387904.
  23. ↑ ROWLAND-JONES, Sarah L; WHITTLE, Hilton C. Out of Africa: what can we learn from HIV-2 about protective immunity to HIV-1?. Nature Immunology, 2007 – 04, roč. 8, čís. 4, s. 329 – 331. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1529-2908. DOI: 10.1038/ni0407-329.
  24. ↑ HIRSCH, Vanessa M.; OLMSTED, Robert A.; MURPHEY-CORB, Michael. An African primate lentivirus (SIVsmclosely related to HIV-2. Nature, 1989 – 06, roč. 339, čís. 6223, s. 389 – 392. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/339389a0.
  25. ↑ CHEN, Z; TELFIER, P; GETTIE, A. Genetic characterization of new West African simian immunodeficiency virus SIVsm: geographic clustering of household-derived SIV strains with human immunodeficiency virus type 2 subtypes and genetically diverse viruses from a single feral sooty mangabey troop. Journal of Virology, 1996 – 06, roč. 70, čís. 6, s. 3617 – 3627. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.70.6.3617-3627.1996.
  26. ↑ DAMOND, Florence; DESCAMPS, Diane; FARFARA, Isabelle. Quantification of Proviral Load of Human Immunodeficiency Virus Type 2 Subtypes A and B Using Real-Time PCR. Journal of Clinical Microbiology, 2001 – 12, roč. 39, čís. 12, s. 4264 – 4268. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0095-1137. DOI: 10.1128/jcm.39.12.4264 – 4268.2001.
  27. ↑ ISHIKAWA, Koichi; JANSSENS, Wouter; BANOR, Jacob S.. Genetic Analysis of HIV Type 2 from Ghana and Guinea-Bissau, West Africa. AIDS Research and Human Retroviruses, 2001-11-20, roč. 17, čís. 17, s. 1661 – 1663. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0889-2229. DOI: 10.1089/088922201753342077.
  28. ↑ SANTIAGO, Mario L.; RANGE, Friederike; KEELE, Brandon F.. Simian Immunodeficiency Virus Infection in Free-Ranging Sooty Mangabeys (Cercocebus atys atys) from the Taï Forest, Côte d'Ivoire: Implications for the Origin of Epidemic Human Immunodeficiency Virus Type 2. Journal of Virology, 2005 – 10, roč. 79, čís. 19, s. 12515–12527. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/JVI.79.19.12515-12527.2005. (po anglicky)
  29. ↑ SMITH, Stephen M; CHRISTIAN, Deanna; DE LAME, Valéry. Isolation of a new HIV-2 group in the US. Retrovirology, 2008, roč. 5, čís. 1, s. 103. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1742-4690. DOI: 10.1186/1742-4690-5-103.
  30. ↑ GELDERBLOM, Hans R.. Assembly and morphology of HIV. AIDS, 1991 – 06, roč. 5, čís. 6, s. 617 – 638. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0269-9370. DOI: 10.1097/00002030-199106000-00001.
  31. ↑ NIEDRIG, M.; GELDERBLOM, H. R.; PAULI, G.. Inhibition of infectious human immunodeficiency virus type 1 particle formation by Gag protein-derived peptides. Journal of General Virology, 1994-06-01, roč. 75, čís. 6, s. 1469 – 1474. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-1317. DOI: 10.1099/0022-1317-75-6-1469.
  32. ↑ FOX, Jayne. Viral quantification in HIV infection. Proceedings of the international workshop on viral quantitation in HIV infection, June 13 – 14, 1991, Paris (France). Ed. Jean-Marie Andrieu, publ. John Libbey. Eurotext, Paris (1991). 191 pp. ISBN 086196-334-2.. Reviews in Medical Virology, 1992 – 09, roč. 2, čís. 3, s. 175 – 175. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1052-9276. DOI: 10.1002/rmv.1980020308.
  33. ↑ LEVY, J.A.. Virus-Host Interactions in HIV Pathogenesis. Advances in Dental Research, 2011-03-25, roč. 23, čís. 1, s. 13 – 18. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0895-9374. DOI: 10.1177/0022034511398874.
  34. ↑ a b ASBOE, David. Book Review: HIV and the Pathogenesis of AIDS, 3rd ed. By Jay A. Levy. ASM Press, May 2007, 644 pages.. HIV Clinical Trials, 2008 – 12, roč. 9, čís. 6, s. 448 – 449. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1528-4336. DOI: 10.1310/hct0906-448.
  35. ↑ GERMAN ADVISORY COMMITTEE BLOOD (ARBEITSKREIS BLUT), SUBGROUP ‘ASSESSMENT OF PATHOGENS TRANSMISSIBLE BY BLOOD'. Human Immunodeficiency Virus (HIV). Transfusion Medicine and Hemotherapy, 2016, roč. 43, čís. 3, s. 203 – 222. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1660-3796. DOI: 10.1159/000445852. (po anglicky)
  36. ↑ SAUTER, Daniel; UNTERWEGER, Daniel; VOGL, Michael. Human Tetherin Exerts Strong Selection Pressure on the HIV-1 Group N Vpu Protein. PLoS Pathogens, 2012-12-20, roč. 8, čís. 12, s. e1003093. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1553-7374. DOI: 10.1371/journal.ppat.1003093.
  37. ↑ VICENZI, E.; POLI, G.. Novel factors interfering with human immunodeficiency virus-type 1 replicationin vivoandin vitro. Tissue Antigens, 2013-01-21, roč. 81, čís. 2, s. 61 – 71. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0001-2815. DOI: 10.1111/tan.12047.
  38. ↑ WAIN, Louise V.; BAILES, Elizabeth; BIBOLLET-RUCHE, Frederic. Adaptation of HIV-1 to Its Human Host. Molecular Biology and Evolution, 2007-06-01, roč. 24, čís. 8, s. 1853 – 1860. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1537-1719. DOI: 10.1093/molbev/msm110.
  39. ↑ SHEEHY, Ann M.; GADDIS, Nathan C.; CHOI, Jonathan D.. Isolation of a human gene that inhibits HIV-1 infection and is suppressed by the viral Vif protein. Nature, 2002-07-14, roč. 418, čís. 6898, s. 646 – 650. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/nature00939.
  40. ↑ STREMLAU, Matthew; OWENS, Christopher M.; PERRON, Michel J.. The cytoplasmic body component TRIM5α restricts HIV-1 infection in Old World monkeys. Nature, 2004 – 02, roč. 427, čís. 6977, s. 848 – 853. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/nature02343.
  41. ↑ a b NEIL, Stuart J. D.; ZANG, Trinity; BIENIASZ, Paul D.. Tetherin inhibits retrovirus release and is antagonized by HIV-1 Vpu. Nature, 2008 – 01, roč. 451, čís. 7177, s. 425 – 430. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/nature06553.
  42. ↑ JIA, Bin; SERRA-MORENO, Ruth; NEIDERMYER, William. Species-Specific Activity of SIV Nef and HIV-1 Vpu in Overcoming Restriction by Tetherin/BST2. PLoS Pathogens, 2009-05-15, roč. 5, čís. 5, s. e1000429. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1553-7374. DOI: 10.1371/journal.ppat.1000429.
  43. ↑ LE TORTOREC, Anna; NEIL, Stuart J. D.. Antagonism to and Intracellular Sequestration of Human Tetherin by the Human Immunodeficiency Virus Type 2 Envelope Glycoprotein. Journal of Virology, 2009-11-15, roč. 83, čís. 22, s. 11966–11978. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/JVI.01515-09.
  44. ↑ FENG, Y.; BRODER, C. C.; KENNEDY, P. E.. HIV-1 Entry Cofactor: Functional cDNA Cloning of a Seven-Transmembrane, G Protein-Coupled Receptor. Science, 1996-05-10, roč. 272, čís. 5263, s. 872 – 877. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0036-8075. DOI: 10.1126/science.272.5263.872.
  45. ↑ CHENG-MAYER, C.; RUTKA, J. T.; ROSENBLUM, M. L.. Human immunodeficiency virus can productively infect cultured human glial cells.. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1987-05-01, roč. 84, čís. 10, s. 3526 – 3530. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0027-8424. DOI: 10.1073/pnas.84.10.3526.
  46. ↑ POPE, M.; BETJES, M.G.H.; ROMANI, N.. Conjugates of dendritic cells and memory T lymphocytes from skin facilitate productive infection with HIV-1. Cell, 1994 – 08, roč. 78, čís. 3, s. 389 – 398. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0092-8674. DOI: 10.1016/0092-8674(94)90418-9.
  47. ↑ SCHRIER, R D; MCCUTCHAN, J A; VENABLE, J C. T-cell-induced expression of human immunodeficiency virus in macrophages. Journal of Virology, 1990 – 07, roč. 64, čís. 7, s. 3280 – 3288. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.64.7.3280-3288.1990.
  48. ↑ CLAPHAM, Paul R.; BLANC, Dominique; WEISS, Robin A.. Specific cell surface requirements for the infection of CD4-positive cells by human immunodeficiency virus types 1 and 2 and by simian immunodeficiency virus. Virology, 1991 – 04, roč. 181, čís. 2, s. 703 – 715. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0042-6822. DOI: 10.1016/0042-6822(91)90904-p.
  49. ↑ GOMEZ, Candace; HOPE, Thomas J.. The ins and outs of HIV replication: The ins and outs of HIV replication. Cellular Microbiology, 2005-03-18, roč. 7, čís. 5, s. 621 – 626. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. DOI: 10.1111/j.1462-5822.2005.00516.x. (po anglicky)
  50. ↑ MARÉCHAL, Valérie; PREVOST, Marie-Christine; PETIT, Caroline. Human Immunodeficiency Virus Type 1 Entry into Macrophages Mediated by Macropinocytosis. Journal of Virology, 2001-11-15, roč. 75, čís. 22, s. 11166–11177. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.75.22.11166-11177.2001.
  51. ↑ WHITCOMB, J M; KUMAR, R; HUGHES, S H. Sequence of the circle junction of human immunodeficiency virus type 1: implications for reverse transcription and integration. Journal of Virology, 1990 – 10, roč. 64, čís. 10, s. 4903 – 4906. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.64.10.4903-4906.1990.
  52. ↑ LANCHY, Jean-Marc; KEITH, Gérard; LE GRICE, Stuart F.J.. Contacts between Reverse Transcriptase and the Primer Strand Govern the Transition from Initiation to Elongation of HIV-1 Reverse Transcription. Journal of Biological Chemistry, 1998 – 09, roč. 273, čís. 38, s. 24425–24432. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. DOI: 10.1074/jbc.273.38.24425. (po anglicky)
  53. ↑ JULIAS, John G.; FERRIS, Andrea L.; BOYER, Paul L.. Replication of Phenotypically Mixed Human Immunodeficiency Virus Type 1 Virions Containing Catalytically Active and Catalytically Inactive Reverse Transcriptase. Journal of Virology, 2001-07-15, roč. 75, čís. 14, s. 6537 – 6546. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.75.14.6537-6546.2001.
  54. ↑ YU, Hong; JETZT, Amanda E.; RON, Yacov. The Nature of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Strand Transfers. Journal of Biological Chemistry, 1998 – 10, roč. 273, čís. 43, s. 28384–28391. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. DOI: 10.1074/jbc.273.43.28384. (po anglicky)
  55. ↑ CHARNEAU, P; ALIZON, M; CLAVEL, F. A second origin of DNA plus-strand synthesis is required for optimal human immunodeficiency virus replication. Journal of Virology, 1992 – 05, roč. 66, čís. 5, s. 2814 – 2820. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.66.5.2814-2820.1992.
  56. ↑ HUNGNESI, Olav; TJØTTA, Enok; GRINDE, Bjørn. Mutations in the central polypurine tract of HIV-1 result in delayed replication. Virology, 1992 – 09, roč. 190, čís. 1, s. 440 – 442. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0042-6822. DOI: 10.1016/0042-6822(92)91230-r.
  57. ↑ KUNG, H J; FUNG, Y K; MAJORS, J E. Synthesis of plus strands of retroviral DNA in cells infected with avian sarcoma virus and mouse mammary tumor virus. Journal of Virology, 1981 – 01, roč. 37, čís. 1, s. 127 – 138. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.37.1.127-138.1981.
  58. ↑ HSU, T W; TAYLOR, J M. Single-stranded regions on unintegrated avian retrovirus DNA. Journal of Virology, 1982 – 10, roč. 44, čís. 1, s. 47 – 53. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.44.1.47-53.1982.
  59. ↑ PULLEN, K.A.; RATTRAY, A.J.; CHAMPOUX, J.J.. The sequence features important for plus strand priming by human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase.. Journal of Biological Chemistry, 1993 – 03, roč. 268, čís. 9, s. 6221 – 6227. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0021-9258. DOI: 10.1016/s0021-9258(18)53242-7.
  60. ↑ JULIAS, J. G.; MCWILLIAMS, M. J.; SARAFIANOS, S. G.. Mutations in the RNase H domain of HIV-1 reverse transcriptase affect the initiation of DNA synthesis and the specificity of RNase H cleavage in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2002-07-01, roč. 99, čís. 14, s. 9515 – 9520. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0027-8424. DOI: 10.1073/pnas.142123199.
  61. ↑ RAUSCH, Jason W.; LENER, Daniela; MILLER, Jennifer T.. Altering the RNase H Primer Grip of Human Immunodeficiency Virus Reverse Transcriptase Modifies Cleavage Specificity. Biochemistry, 2002-03-20, roč. 41, čís. 15, s. 4856 – 4865. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0006-2960. DOI: 10.1021/bi015970t.
  62. ↑ DASH, C.. Using pyrrolo-deoxycytosine to probe RNA/DNA hybrids containing the human immunodeficiency virus type-1 3' polypurine tract. Nucleic Acids Research, 2004-02-23, roč. 32, čís. 4, s. 1539 – 1547. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1362-4962. DOI: 10.1093/nar/gkh307.
  63. ↑ OH, Jangsuk; CHANG, Kevin W.; WIERZCHOSLAWSKI, Rafal. Rous Sarcoma Virus (RSV) Integration In Vivo: a CA Dinucleotide Is Not Required in U3, and RSV Linear DNA Does Not Autointegrate. Journal of Virology, 2008 – 01, roč. 82, čís. 1, s. 503 – 512. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.01441-07.
  64. ↑ FORSHEY, Brett M.; VON SCHWEDLER, Uta; SUNDQUIST, Wesley I.. Formation of a Human Immunodeficiency Virus Type 1 Core of Optimal Stability Is Crucial for Viral Replication. Journal of Virology, 2002 – 06, roč. 76, čís. 11, s. 5667 – 5677. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.76.11.5667-5677.2002.
  65. ↑ FASSATI, Ariberto; GOFF, Stephen P.. Characterization of Intracellular Reverse Transcription Complexes of Human Immunodeficiency Virus Type 1. Journal of Virology, 2001-04-15, roč. 75, čís. 8, s. 3626 – 3635. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.75.8.3626-3635.2001.
  66. ↑ NERMUT, Milan V.; FASSATI, Ariberto. Structural Analyses of Purified Human Immunodeficiency Virus Type 1 Intracellular Reverse Transcription Complexes. Journal of Virology, 2003 – 08, roč. 77, čís. 15, s. 8196 – 8206. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.77.15.8196-8206.2003.
  67. ↑ IORDANSKIY, Sergey; BERRO, Reem; ALTIERI, Maria. Intracytoplasmic maturation of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcription complexes determines their capacity to integrate into chromatin. Retrovirology, 2006-01-12, roč. 3, čís. 1. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1742-4690. DOI: 10.1186/1742-4690-3-4.
  68. ↑ FREED, Eric O; ENGLUND, George; MALDARELLI, Frank. Phosphorylation of Residue 131 of HIV-1 Matrix Is Not Required for Macrophage Infection. Cell, 1997 – 01, roč. 88, čís. 2, s. 171 – 173. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0092-8674. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)81836-x.
  69. ↑ LEE, KyeongEun; AMBROSE, Zandrea; MARTIN, Thomas D.. Flexible Use of Nuclear Import Pathways by HIV-1. Cell Host & Microbe, 2010 – 03, roč. 7, čís. 3, s. 221 – 233. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1931-3128. DOI: 10.1016/j.chom.2010.02.007.
  70. ↑ THOMAS, James A.; BOSCHE, William J.; SHATZER, Teresa L.. Mutations in Human Immunodeficiency Virus Type 1 Nucleocapsid Protein Zinc Fingers Cause Premature Reverse Transcription. Journal of Virology, 2008 – 10, roč. 82, čís. 19, s. 9318 – 9328. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.00583-08.
  71. ↑ SCHRÖFELBAUER, Bärbel; YU, Qin; ZEITLIN, Samantha G.. Human Immunodeficiency Virus Type 1 Vpr Induces the Degradation of the UNG and SMUG Uracil-DNA Glycosylases. Journal of Virology, 2005 – 09, roč. 79, čís. 17, s. 10978–10987. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/JVI.79.17.10978-10987.2005. (po anglicky)
  72. ↑ APOLLONI, Ann; MEREDITH, Luke; SUHRBIER, Andreas. The HIV-1 Tat Protein Stimulates Reverse Transcription In Vitro. Current HIV Research, 2007-09-01, roč. 5, čís. 5, s. 474 – 483. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1570-162X. DOI: 10.2174/157016207781662443.
  73. ↑ CARR, Jillian M.; COOLEN, Carl; DAVIS, Adam J.. Human immunodeficiency virus 1 (HIV-1) virion infectivity factor (Vif) is part of reverse transcription complexes and acts as an accessory factor for reverse transcription. Virology, 2008 – 03, roč. 372, čís. 1, s. 147 – 156. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0042-6822. DOI: 10.1016/j.virol.2007.10.041.
  74. ↑ WU, Xiaoyun; LIU, Hongmei; XIAO, Hongling. Human Immunodeficiency Virus Type 1 Integrase Protein Promotes Reverse Transcription through Specific Interactions with the Nucleoprotein Reverse Transcription Complex. Journal of Virology, 1999 – 03, roč. 73, čís. 3, s. 2126 – 2135. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.73.3.2126-2135.1999.
  75. ↑ FOUCHIER, Ron A.M.; MALIM, Michael H.. Nuclear Import of Human Immunodeficiency Virus Type-1 Preintegration Complexes. [s.l.] : Elsevier, 1999. Dostupné online. S. 275 – 299.
  76. ↑ SHERMAN, Michael P.; GREENE, Warner C.. Slipping through the door: HIV entry into the nucleus. Microbes and Infection, 2002 – 01, roč. 4, čís. 1, s. 67 – 73. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1286-4579. DOI: 10.1016/s1286-4579(01)01511-8.
  77. ↑ LEWIS, P F; EMERMAN, M. Passage through mitosis is required for oncoretroviruses but not for the human immunodeficiency virus. Journal of Virology, 1994 – 01, roč. 68, čís. 1, s. 510 – 516. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.68.1.510-516.1994.
  78. ↑ a b BUKRINSKY, M. I.; SHAROVA, N.; DEMPSEY, M. P.. Active nuclear import of human immunodeficiency virus type 1 preintegration complexes.. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1992-07-15, roč. 89, čís. 14, s. 6580 – 6584. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0027-8424. DOI: 10.1073/pnas.89.14.6580.
  79. ↑ BUKRINSKY, Michael I.; HAGGERTY, Sheryl; DEMPSEY, Michael P.. A nuclear localization signal within HIV-1 matrix protein that governs infection of non-dividing cells. Nature, 1993-10-01, roč. 365, čís. 6447, s. 666 – 669. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/365666a0.
  80. ↑ MASHA, Sorin; GANJAM, V. Kalpana. Dynamics of Virus-Host Interplay in HIV-1 Replication. Current HIV Research, 2006-03-31, roč. 4, čís. 2, s. 117 – 130. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. DOI: 10.2174/157016206776055048. (po anglicky)
  81. ↑ FREED, Eric O.. [No title found]. Somatic Cell and Molecular Genetics, 2001, roč. 26, čís. 1/6, s. 13 – 33. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. DOI: 10.1023/A:1021070512287.
  82. ↑ GÖTTLINGER, Heinrich G.. The HIV-1 assembly machine. AIDS, 2001, roč. 15, s. S13–S20. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0269-9370. DOI: 10.1097/00002030-200100005-00003.
  83. ↑ OLSON, William C; JACOBSON, Jeffrey M. CCR5 monoclonal antibodies for HIV-1 therapy. Current Opinion in HIV and AIDS, 2009 – 03, roč. 4, čís. 2, s. 104 – 111. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1746-630X. DOI: 10.1097/coh.0b013e3283224015.
  84. ↑ KINGSMAN, Susan M.; KINGSMAN, Alan J.. The Regulation of Human Immunodeficiency Virus Type-1 Gene Expression. European Journal of Biochemistry, 1996-09-15, roč. 240, čís. 3, s. 491 – 507. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0014-2956. DOI: 10.1111/j.1432-1033.1996.0491h.x.
  85. ↑ PEREIRA, L. A.. SURVEY AND SUMMARY A compilation of cellular transcription factor interactions with the HIV-1 LTR promoter. Nucleic Acids Research, 2000-02-01, roč. 28, čís. 3, s. 663 – 668. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1362-4962. DOI: 10.1093/nar/28.3.663.
  86. ↑ GATIGNOL, Anne; JEANG, Kuan-Teh. Tat as a transcriptional activator and a potential therapeutic target for HIV-I. [s.l.] : Elsevier, 2000. Dostupné online. S. 209 – 227.
  87. ↑ DAVIET, Laurent; BOIS, Florence; BATTISTI, Pier-Luigi. Identification of Limiting Steps for Efficient Trans-activation of HIV-1 Promoter by Tat in Saccharomyces cerevisiae. Journal of Biological Chemistry, 1998 – 10, roč. 273, čís. 43, s. 28219–28228. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0021-9258. DOI: 10.1074/jbc.273.43.28219.
  88. ↑ GAYNOR, R. B.. Regulation of HIV-1 Gene Expression by the Transactivator Protein Tat. Berlin, Heidelberg : Springer Berlin Heidelberg, 1995. Dostupné online. S. 51 – 77.
  89. ↑ GARBER, M.E.; WEI, P.; JONES, K.A.. HIV-1 Tat Interacts with Cyclin T1 to Direct the P-TEFb CTD Kinase Complex to TAR RNA. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, 1998-01-01, roč. 63, čís. 0, s. 371 – 380. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0091-7451. DOI: 10.1101/sqb.1998.63.371.
  90. ↑ WEI, Ping; GARBER, Mitchell E; FANG, Shi-Min. A Novel CDK9-Associated C-Type Cyclin Interacts Directly with HIV-1 Tat and Mediates Its High-Affinity, Loop-Specific Binding to TAR RNA. Cell, 1998 – 02, roč. 92, čís. 4, s. 451 – 462. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0092-8674. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)80939-3.
  91. ↑ KAMINE, J; CHINNADURAI, G. Synergistic activation of the human immunodeficiency virus type 1 promoter by the viral Tat protein and cellular transcription factor Sp1. Journal of Virology, 1992 – 06, roč. 66, čís. 6, s. 3932 – 3936. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.66.6.3932-3936.1992.
  92. ↑ KAMINE, J.; SUBRAMANIAN, T.; CHINNADURAI, G.. Sp1-dependent activation of a synthetic promoter by human immunodeficiency virus type 1 Tat protein.. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1991-10-01, roč. 88, čís. 19, s. 8510 – 8514. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0027-8424. DOI: 10.1073/pnas.88.19.8510.
  93. ↑ YEDAVALLI, Venkat S.R.K.; BENKIRANE, Monsef; JEANG, Kuan-Teh. Tat and Trans-activation-responsive (TAR) RNA-independent Induction of HIV-1 Long Terminal Repeat by Human and Murine Cyclin T1 Requires Sp1. Journal of Biological Chemistry, 2003 – 02, roč. 278, čís. 8, s. 6404 – 6410. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0021-9258. DOI: 10.1074/jbc.m209162200.
  94. ↑ RABSON, Arnold B.; LIN, Hsin-Ching. NF-κB and HIV: Linking viral and immune activation. [s.l.] : Elsevier, 2000. Dostupné online. S. 161 – 207.
  95. ↑ FURIA, Bansri; DENG, Longwen; WU, Kaili. Enhancement of Nuclear Factor-κB Acetylation by Coactivator p300 and HIV-1 Tat Proteins. Journal of Biological Chemistry, 2002 – 02, roč. 277, čís. 7, s. 4973 – 4980. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0021-9258. DOI: 10.1074/jbc.m107848200.
  96. ↑ GHEYSEN, Dirk; JACOBS, Eric; DE FORESTA, Françoise. Assembly and release of HIV-1 precursor Pr55gag virus-like particles from recombinant baculovirus-infected insect cells. Cell, 1989 – 10, roč. 59, čís. 1, s. 103 – 112. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0092-8674. DOI: 10.1016/0092-8674(89)90873-8.
  97. ↑ ZIMMERMAN, Concepcion; KLEIN, Kevin C.; KISER, Patti K.. Identification of a host protein essential for assembly of immature HIV-1 capsids. Nature, 2002 – 01, roč. 415, čís. 6867, s. 88 – 92. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/415088a.
  98. ↑ HUANG, M; ORENSTEIN, J M; MARTIN, M A. p6Gag is required for particle production from full-length human immunodeficiency virus type 1 molecular clones expressing protease. Journal of Virology, 1995 – 11, roč. 69, čís. 11, s. 6810 – 6818. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.69.11.6810-6818.1995.
  99. ↑ SULIGOI, Barbara; RAIMONDO, Mariangela; FANALES-BELASIO, Emanuele. The epidemic of HIV infection and AIDS, promotion of testing, and innovative strategies. Annali dell’Istituto Superiore di Sanità, 2010 – 03, roč. 46, čís. 1. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0021-2571. DOI: 10.1590/s0021-25712010000100003.
  100. ↑ MARTIN, Nicola; SATTENTAU, Quentin. Cell-to-cell HIV-1 spread and its implications for immune evasion. Current Opinion in HIV and AIDS, 2009 – 03, roč. 4, čís. 2, s. 143 – 149. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1746-630X. DOI: 10.1097/coh.0b013e328322f94a.
  101. ↑ LEKKERKERKER, Annemarie; KOOYK, Yvette; GEIJTENBEEK, Teunis. Viral Piracy: HIV-1 Targets Dendritic Cells for Transmission. Current HIV Research, 2006-04-01, roč. 4, čís. 2, s. 169 – 176. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1570-162X. DOI: 10.2174/157016206776055020.
  102. ↑ EMBRETSON, Janet; ZUPANCIC, Mary; RIBAS, Jorge L.. Massive covert infection of helper T lymphocytes and macrophages by HIV during the incubation period of AIDS. Nature, 1993 – 03, roč. 362, čís. 6418, s. 359 – 362. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/362359a0.
  103. ↑ PANTALEO, Giuseppe; GRAZIOSI, Cecilia; DEMAREST, James F.. HIV infection is active and progressive in lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease. Nature, 1993 – 03, roč. 362, čís. 6418, s. 355 – 358. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/362355a0.
  104. ↑ ALEXAKI, Aikaterini; LIU, Yujie; WIGDAHL, Brian. Cellular Reservoirs of HIV-1 and their Role in Viral Persistence. Current HIV Research, 2008-09-01, roč. 6, čís. 5, s. 388 – 400. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1570-162X. DOI: 10.2174/157016208785861195.
  105. ↑ FIEBIG, Eberhard W; WRIGHT, David J; RAWAL, Bhupat D. Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors. AIDS, 2003 – 09, roč. 17, čís. 13, s. 1871 – 1879. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0269-9370. DOI: 10.1097/00002030-200309050-00005.
  106. ↑ a b c BUSCH, Michael P.; SATTEN, Glen A.. Time course of viremia and antibody seroconversion following human immunodeficiency virus exposure. The American Journal of Medicine, 1997 – 05, roč. 102, čís. 5, s. 117 – 124. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0002-9343. DOI: 10.1016/s0002-9343(97)00077-6.
  107. ↑ LING, Ai Ee. Failure of Routine HIV-1 Tests in a Case Involving Transmission With Preseroconversion Blood Components During the Infectious Window Period. JAMA, 2000-07-12, roč. 284, čís. 2, s. 210. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0098-7484. DOI: 10.1001/jama.284.2.210.
  108. ↑ KOPKO, Patricia M.; FERNANDO, Leonor P.; BONNEY, Erica N.. HIV Transmissions From a Window-Period Platelet Donation. American Journal of Clinical Pathology, 2001 – 10, roč. 116, čís. 4, s. 562 – 566. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0002-9173. DOI: 10.1309/gbla-nl8d-3277-xup1.
  109. ↑ a b KAHN, James O.; WALKER, Bruce D.. Acute Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection. New England Journal of Medicine, 1998-07-02, roč. 339, čís. 1, s. 33 – 39. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-4793. DOI: 10.1056/nejm199807023390107.
  110. ↑ a b BANGHAM, Charles R. M.. CTL quality and the control of human retroviral infections. European Journal of Immunology, 2009 – 07, roč. 39, čís. 7, s. 1700 – 1712. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0014-2980. DOI: 10.1002/eji.200939451.
  111. ↑ ALLEN, Todd M.; O'CONNOR, David H.; JING, Peicheng. Tat-specific cytotoxic T lymphocytes select for SIV escape variants during resolution of primary viraemia. Nature, 2000 – 09, roč. 407, čís. 6802, s. 386 – 390. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/35030124.
  112. ↑ BUTTÒ, Stefano; RAIMONDO, Mariangela; FANALES-BELASIO, Emanuele. Suggested strategies for the laboratory diagnosis of HIV infection in Italy. Annali dell’Istituto Superiore di Sanità, 2010 – 03, roč. 46, čís. 1. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0021-2571. DOI: 10.1590/s0021-25712010000100005.
  113. ↑ VANHEMS, Philippe; LAMBERT, Jean; COOPER, David A.. Severity and Prognosis of Acute Human Immunodeficiency Virus Type 1 Illness: A Dose‐Response Relationship. Clinical Infectious Diseases, 1998 – 02, roč. 26, čís. 2, s. 323 – 329. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1058-4838. DOI: 10.1086/516289.
  114. ↑ &NA;. Sir, Early progression to AIDS following primary HIV infection. AIDS, 1989 – 01, roč. 3, čís. 1, s. 45 – 47. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0269-9370. DOI: 10.1097/00002030-198901000-00011.
  115. ↑ KEET, Ireneus P.M.; KRIJNEN, Pieta; KOOT, Maarten. Predictors of rapid progression to AIDS in HIV-1 seroconverters. AIDS, 1993 – 01, roč. 7, čís. 1, s. 51 – 58. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0269-9370. DOI: 10.1097/00002030-199301000-00008.
  116. ↑ GUPTA, Kaushal K.. Acute Immunosuppression with HIV Seroconversion. New England Journal of Medicine, 1993-01-28, roč. 328, čís. 4, s. 288 – 289. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-4793. DOI: 10.1056/nejm199301283280419.
  117. ↑ ROSENBERG, Yvonne J.; ANDERSON, Arthur O.; PABST, Reinhard. HIV-induced decline in blood CD4/CD8 ratios: viral killing or altered lymphocyte trafficking?. Immunology Today, 1998 – 01, roč. 19, čís. 1, s. 10 – 17. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0167-5699. DOI: 10.1016/s0167-5699(97)01183-3.
  118. ↑ LICHTERFELD, Mathias; KAUFMANN, Daniel E.; YU, Xu G.. Loss of HIV-1–specific CD8+ T Cell Proliferation after Acute HIV-1 Infection and Restoration by Vaccine-induced HIV-1–specific CD4+ T Cells. Journal of Experimental Medicine, 2004-09-20, roč. 200, čís. 6, s. 701 – 712. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1540-9538. DOI: 10.1084/jem.20041270.
  119. ↑ KALICHMAN, Seth C.. HIV infection and how it causes AIDS.. Washington : American Psychological Association. Dostupné online. S. 31 – 60.
  120. ↑ LANGE, Christoph G; LEDERMAN, Michael M; MEDVIK, Kathy. Nadir CD4+ T-cell count and numbers of CD28+ CD4+ T-cells predict functional responses to immunizations in chronic HIV-1 infection. AIDS, 2003 – 09, roč. 17, čís. 14, s. 2015 – 2023. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0269-9370. DOI: 10.1097/00002030-200309260-00002.
  121. ↑ a b c FORD, Emily S; PURONEN, Camille E; SERETI, Irini. Immunopathogenesis of asymptomatic chronic HIV Infection: the calm before the storm. Current Opinion in HIV and AIDS, 2009 – 05, roč. 4, čís. 3, s. 206 – 214. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1746-630X. DOI: 10.1097/coh.0b013e328329c68c.
  122. ↑ STAMATATOS, Leonidas; MORRIS, Lynn; BURTON, Dennis R. Neutralizing antibodies generated during natural HIV-1 infection: good news for an HIV-1 vaccine?. Nature Medicine, 2009-06-14, roč. 15, čís. 8, s. 866 – 870. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1078-8956. DOI: 10.1038/nm.1949.
  123. ↑ BAKER, BM; BLOCK, BL; ROTHCHILD, AC. Elite control of HIV infection: implications for vaccine design. Expert Opinion on Biological Therapy, 2008-11-21, roč. 9, čís. 1, s. 55 – 69. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1471-2598. DOI: 10.1517/14712590802571928.
  124. ↑ OKULICZ, Jason F; LAMBOTTE, Olivier. Epidemiology and clinical characteristics of elite controllers. Current Opinion in HIV and AIDS, 2011 – 05, roč. 6, čís. 3, s. 163 – 168. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1746-630X. DOI: 10.1097/coh.0b013e328344f35e.
  125. ↑ BRENCHLEY, Jason M.; SCHACKER, Timothy W.; RUFF, Laura E.. CD4+ T Cell Depletion during all Stages of HIV Disease Occurs Predominantly in the Gastrointestinal Tract. Journal of Experimental Medicine, 2004-09-13, roč. 200, čís. 6, s. 749 – 759. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1540-9538. DOI: 10.1084/jem.20040874.
  126. ↑ MEHANDRU, Saurabh; POLES, Michael A.; TENNER-RACZ, Klara. Primary HIV-1 Infection Is Associated with Preferential Depletion of CD4+ T Lymphocytes from Effector Sites in the Gastrointestinal Tract. Journal of Experimental Medicine, 2004-09-13, roč. 200, čís. 6, s. 761 – 770. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1540-9538. DOI: 10.1084/jem.20041196.
  127. ↑ BROOKS, John T.; KAPLAN, Jonathan E.; HOLMES, King K.. HIV‐Associated Opportunistic Infections—Going, Going, But Not Gone: The Continued Need for Prevention and Treatment Guidelines. Clinical Infectious Diseases, 2009 – 03, roč. 48, čís. 5, s. 609 – 611. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1058-4838. DOI: 10.1086/596756.
  128. ↑ CLIFFORD, Gary M; FRANCESCHI, Silvia. Cancer risk in HIV-infected persons: influence of CD4+ count. Future Oncology, 2009 – 06, roč. 5, čís. 5, s. 669 – 678. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1479-6694. DOI: 10.2217/fon.09.28.
  129. ↑ PIACENTINI, L.; BIASIN, M.; FENIZIA, C.. Genetic correlates of protection against HIV infection: the ally within. Journal of Internal Medicine, 2009 – 01, roč. 265, čís. 1, s. 110 – 124. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0954-6820. DOI: 10.1111/j.1365-2796.2008.02041.x.
  130. ↑ BLANKSON, Joel N.; PERSAUD, Deborah; SILICIANO, Robert F.. The Challenge of Viral Reservoirs in HIV-1 Infection. Annual Review of Medicine, 2002 – 02, roč. 53, čís. 1, s. 557 – 593. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0066-4219. DOI: 10.1146/annurev.med.53.082901.104024. (po anglicky)
  131. ↑ FLETCHER, Courtney V.; STASKUS, Kathryn; WIETGREFE, Stephen W.. Persistent HIV-1 replication is associated with lower antiretroviral drug concentrations in lymphatic tissues. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014-01-27, roč. 111, čís. 6, s. 2307 – 2312. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0027-8424. DOI: 10.1073/pnas.1318249111.
  132. ↑ JENABIAN, Mohammad-Ali; COSTINIUK, Cecilia T.; MEHRAJ, Vikram. Immune tolerance properties of the testicular tissue as a viral sanctuary site in ART-treated HIV-infected adults. AIDS, 2016-11-28, roč. 30, čís. 18, s. 2777 – 2786. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0269-9370. DOI: 10.1097/qad.0000000000001282.
  133. ↑ WONG, Joseph K.; HEZAREH, Marjan; GÜNTHARD, Huldrych F.. Recovery of Replication-Competent HIV Despite Prolonged Suppression of Plasma Viremia. Science, 1997-11-14, roč. 278, čís. 5341, s. 1291 – 1295. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0036-8075. DOI: 10.1126/science.278.5341.1291. (po anglicky)
  134. ↑ YUKL, Steven A.; KAISER, Philipp; KIM, Peggy. HIV latency in isolated patient CD4 + T cells may be due to blocks in HIV transcriptional elongation, completion, and splicing. Science Translational Medicine, 2018-02-28, roč. 10, čís. 430, s. eaap9927. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1946-6234. DOI: 10.1126/scitranslmed.aap9927. (po anglicky)
  135. ↑ BAILEY, Justin R.; SEDAGHAT, Ahmad R.; KIEFFER, Tara. Residual Human Immunodeficiency Virus Type 1 Viremia in Some Patients on Antiretroviral Therapy Is Dominated by a Small Number of Invariant Clones Rarely Found in Circulating CD4 + T Cells. Journal of Virology, 2006 – 07, roč. 80, čís. 13, s. 6441 – 6457. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/JVI.00591-06. (po anglicky)
  136. ↑ IMAMICHI, Hiromi; SMITH, Mindy; ADELSBERGER, Joseph W.. Defective HIV-1 proviruses produce viral proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020-02-18, roč. 117, čís. 7, s. 3704 – 3710. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0027-8424. DOI: 10.1073/pnas.1917876117. (po anglicky)
  137. ↑ HORSBURGH, Bethany A.; LEE, Eunok; HIENER, Bonnie. High levels of genetically intact HIV in HLA-DR+ memory T cells indicates their value for reservoir studies. AIDS, 2020-04-01, roč. 34, čís. 5, s. 659 – 668. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0269-9370. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002465. (po anglicky)
  138. ↑ DUFOUR, Caroline; GANTNER, Pierre; FROMENTIN, Rémi. The multifaceted nature of HIV latency. Journal of Clinical Investigation, 2020-07-01, roč. 130, čís. 7, s. 3381 – 3390. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0021-9738. DOI: 10.1172/JCI136227. (po anglicky)
  139. ↑ GOSSELIN, Annie; WICHE SALINAS, Tomas Raul; PLANAS, Delphine. HIV persists in CCR6+CD4+ T cells from colon and blood during antiretroviral therapy. AIDS, 2017-01-02, roč. 31, čís. 1, s. 35 – 48. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0269-9370. DOI: 10.1097/QAD.0000000000001309. (po anglicky)
  140. ↑ RUXRUNGTHAM, Kiat. Faculty Opinions recommendation of Longitudinal analysis of clinical markers following antiretroviral therapy initiated during acute or early HIV type 1 infection. [online]. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature, 2006-03-27, [cit. 2021-10-11]. Dostupné online.
  141. ↑ LEE, Guinevere Q.; ORLOVA-FINK, Nina; EINKAUF, Kevin. Clonal expansion of genome-intact HIV-1 in functionally polarized Th1 CD4+ T cells. Journal of Clinical Investigation, 2017-06-19, roč. 127, čís. 7, s. 2689 – 2696. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0021-9738. DOI: 10.1172/jci93289.
  142. ↑ MENDOZA, Pilar; JACKSON, Julia R.; OLIVEIRA, Thiago. Antigen responsive CD4+ T cell clones contribute to the HIV-1 latent reservoir [online]. dx.doi.org, 2020-01-11, [cit. 2021-10-11]. Dostupné online.
  143. ↑ HOSMANE, Nina N.; KWON, Kyungyoon J.; BRUNER, Katherine M.. Proliferation of latently infected CD4+ T cells carrying replication-competent HIV-1: Potential role in latent reservoir dynamics. Journal of Experimental Medicine, 2017-03-24, roč. 214, čís. 4, s. 959 – 972. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-1007. DOI: 10.1084/jem.20170193.
  144. ↑ CESANA, Daniela; SANTONI DE SIO, Francesca R.; RUDILOSSO, Laura. HIV-1-mediated insertional activation of STAT5B and BACH2 trigger viral reservoir in T regulatory cells. Nature Communications, 2017-09-08, roč. 8, čís. 1. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 2041-1723. DOI: 10.1038/s41467-017-00609-1.
  145. ↑ WAGNER, Thor A.; MCLAUGHLIN, Sherry; GARG, Kavita. Proliferation of cells with HIV integrated into cancer genes contributes to persistent infection. Science, 2014 – 08, roč. 345, čís. 6196, s. 570 – 573. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0036-8075. DOI: 10.1126/science.1256304. (po anglicky)
  146. ↑ MALDARELLI, F.; WU, X.; SU, L.. Specific HIV integration sites are linked to clonal expansion and persistence of infected cells. Science, 2014-07-11, roč. 345, čís. 6193, s. 179 – 183. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0036-8075. DOI: 10.1126/science.1254194. (po anglicky)
  147. ↑ VERDIN, E.; PARAS, P.; VAN LINT, C.. Chromatin disruption in the promoter of human immunodeficiency virus type 1 during transcriptional activation.. The EMBO Journal, 1993 – 08, roč. 12, čís. 8, s. 3249 – 3259. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0261-4189. DOI: 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05994.x.
  148. ↑ SHERIDAN, P. L.; MAYALL, T. P.; VERDIN, E.. Histone acetyltransferases regulate HIV-1 enhancer activity in vitro. Genes & Development, 1997-12-15, roč. 11, čís. 24, s. 3327 – 3340. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0890-9369. DOI: 10.1101/gad.11.24.3327.
  149. ↑ COULL, Jason J.; ROMERIO, Fabio; SUN, Jian-Min. The Human Factors YY1 and LSF Repress the Human Immunodeficiency Virus Type 1 Long Terminal Repeat via Recruitment of Histone Deacetylase 1. Journal of Virology, 2000 – 08, roč. 74, čís. 15, s. 6790 – 6799. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.74.15.6790-6799.2000.
  150. ↑ FRIEDMAN, J.; CHO, W.-K.; CHU, C. K.. Epigenetic Silencing of HIV-1 by the Histone H3 Lysine 27 Methyltransferase Enhancer of Zeste 2. Journal of Virology, 2011-06-29, roč. 85, čís. 17, s. 9078 – 9089. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/jvi.00836-11.
  151. ↑ KAUDER, Steven E.; BOSQUE, Alberto; LINDQVIST, Annica. Epigenetic Regulation of HIV-1 Latency by Cytosine Methylation. PLoS Pathogens, 2009-06-26, roč. 5, čís. 6, s. e1000495. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1553-7374. DOI: 10.1371/journal.ppat.1000495.
  152. ↑ CHOUGUI, Ghina; MUNIR-MATLOOB, Soundasse; MATKOVIC, Roy. HIV-2/SIV viral protein X counteracts HUSH repressor complex. Nature Microbiology, 2018-06-11, roč. 3, čís. 8, s. 891 – 897. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 2058-5276. DOI: 10.1038/s41564-018-0179-6.
  153. ↑ YUKL, Steven A.; KAISER, Philipp; KIM, Peggy. HIV latency in isolated patient CD4+T cells may be due to blocks in HIV transcriptional elongation, completion, and splicing. Science Translational Medicine, 2018-02-28, roč. 10, čís. 430, s. eaap9927. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1946-6234. DOI: 10.1126/scitranslmed.aap9927.
  154. ↑ LASSEN, Kara G; RAMYAR, Kasra X; BAILEY, Justin R. Nuclear Retention of Multiply Spliced HIV-1 RNA in Resting CD4+ T Cells. PLoS Pathogens, 2006-07-07, roč. 2, čís. 7, s. e68. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1553-7374. DOI: 10.1371/journal.ppat.0020068.
  155. ↑ CHIANG, Karen; LIU, Hongbing; RICE, Andrew P.. miR-132 enhances HIV-1 replication. Virology, 2013 – 03, roč. 438, čís. 1, s. 1 – 4. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0042-6822. DOI: 10.1016/j.virol.2012.12.016.
  156. ↑ a b c d e f g HURT, Christopher B.; NELSON, Julie A.E.; HIGHTOW-WEIDMAN, Lisa B.. Selecting an HIV Test: A Narrative Review for Clinicians and Researchers. Sexually Transmitted Diseases, 2017 – 12, roč. 44, čís. 12, s. 739 – 746. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1537-4521. DOI: 10.1097/OLQ.0000000000000719. (po anglicky)
  157. ↑ DELANEY, Kevin P.; HANSON, Debra L.; MASCIOTRA, Silvina. Time Until Emergence of HIV Test Reactivity Following Infection With HIV-1: Implications for Interpreting Test Results and Retesting After Exposure. Clinical Infectious Diseases, 2016-10-12, roč. 64, čís. 1, s. 53 – 59. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1058-4838. DOI: 10.1093/cid/ciw666.
  158. ↑ HENRARD, Denis R.; DAAR, Eric; FARZADEGAN, Homayoon. Virologic and Immunologic Characterization of Symptomatic and Asymptomatic Primary HIV-1 Infection. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes & Human Retrovirology, 1995 – 07, roč. 9, čís. 3, s. 305???310. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1077-9450. DOI: 10.1097/00042560-199507000-00013.
  159. ↑ COOPER, D. A.; IMRIE, A. A.; PENNY, R.. Antibody Response to Human Immunodeficiency Virus After Primary Infection. Journal of Infectious Diseases, 1987-06-01, roč. 155, čís. 6, s. 1113 – 1118. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0022-1899. DOI: 10.1093/infdis/155.6.1113.
  160. ↑ STEKLER, Joanne D.; O’NEAL, Joshua D.; LANE, Aric. Relative accuracy of serum, whole blood, and oral fluid HIV tests among Seattle men who have sex with men. Journal of Clinical Virology, 2013 – 12, roč. 58, s. e119–e122. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1386-6532. DOI: 10.1016/j.jcv.2013.09.018.
  161. ↑ MASCIOTRA, Silvina; LUO, Wei; WESTHEIMER, Emily. Performance evaluation of the FDA-approved Determine™ HIV-1/2 Ag/Ab Combo assay using plasma and whole blood specimens. Journal of Clinical Virology, 2017 – 06, roč. 91, s. 95 – 100. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1386-6532. DOI: 10.1016/j.jcv.2017.03.019.
  162. ↑ WEI, Xiping; DECKER, Julie M.; LIU, Hongmei. Emergence of Resistant Human Immunodeficiency Virus Type 1 in Patients Receiving Fusion Inhibitor (T-20) Monotherapy. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002 – 06, roč. 46, čís. 6, s. 1896 – 1905. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0066-4804. DOI: 10.1128/aac.46.6.1896-1905.2002.
  163. ↑ Antiretroviral therapy of HIV infection.German-Austrian guidelines. DMW – Deutsche Medizinische Wochenschrift, 2003 – 05, roč. 128, s. S7–S18. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0012-0472. DOI: 10.1055/s-2003-39115.
  164. ↑ SAGIR, A.; OETTE, M.; KAISER, R.. Trends of prevalence of primary HIV drug resistance in Germany. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007-07-10, roč. 60, čís. 4, s. 843 – 848. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0305-7453. DOI: 10.1093/jac/dkm274.
  165. ↑ ROSENBERG, Eric S.; ALTFELD, Marcus; POON, Samuel H.. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Nature, 2000 – 09, roč. 407, čís. 6803, s. 523 – 526. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/35035103.
  166. ↑ CHARPENTIER, Charlotte; CAMACHO, Ricardo; RUELLE, Jean. HIV-2EU: Supporting Standardized HIV-2 Drug Resistance Interpretation in Europe. Clinical Infectious Diseases, 2013-02-19, roč. 56, čís. 11, s. 1654 – 1658. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 1537-6591. DOI: 10.1093/cid/cit104.
  167. ↑ HÜTTER, Gero; NOWAK, Daniel; MOSSNER, Maximilian. Long-Term Control of HIV byCCR5Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation. New England Journal of Medicine, 2009-02-12, roč. 360, čís. 7, s. 692 – 698. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0028-4793. DOI: 10.1056/nejmoa0802905.
  168. ↑ MENÉNDEZ-ARIAS, Luis. Molecular basis of human immunodeficiency virus type 1 drug resistance: Overview and recent developments. Antiviral Research, 2013 – 04, roč. 98, čís. 1, s. 93 – 120. Dostupné online [cit. 2021-10-11]. ISSN 0166-3542. DOI: 10.1016/j.antiviral.2013.01.007.
  169. ↑ A multiclade env–gag VLP mRNA vaccine elicits tier-2 HIV-1-neutralizing antibodies and reduces the risk of heterologous SHIV infection in macaques [online]. nature.com, 09 Dec 2021, [cit. 2021-12-17]. Dostupné online. (po anglicky)
Zdroj: „https://sk.wikipedia.org/w/index.php?title=Vírus_ľudskej_imunitnej_nedostatočnosti&oldid=7929334“