Deoxyadenozíntrifosfát

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání
Deoxyadenozíntrifosfát
Deoxyadenozíntrifosfát
Deoxyadenozíntrifosfát
Všeobecné vlastnosti
Sumárny vzorec C10H16N5O12P3
Synonymá Kyselina [[(2R,3S,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxyoxolán-2-yl]metoxy-hydroxyfosforyl]fosfónohydrogénfosforečná
Fyzikálne vlastnosti
Molárna hmotnosť 491,181623 g/mol
Ďalšie informácie
Číslo CAS 1927-31-7
Pokiaľ je to možné a bežné, používame jednotky sústavy SI.
Ak nie je hore uvedené inak, údaje sú za normálnych podmienok.

Deoxyadenozíntrifosfát (dATP) je nukleotid, ktorý sa v bunkách používa na syntézu DNA (replikáciu). Je to substrát DNA polymerázy.[1] Je to purínový nukleozidtrifosfát, ktorý sa skladá z monosacharidu deoxyribózy, na ktorú je naviazaná dusíkatá báza adenín a tri fosfátové skupiny. Od vysokoenergetického adenozíntrifosfátu (ATP) sa líši tým, že na 2' pozícii deoxyribózy nemá hydroxylovú (-OH) skupinu, namiesto ktorej má len vodíkový atóm (-H). Dve molekuly fosforečnanu môžu byť hydrolyzované, čím vzniká deoxyadenozínmonofosfát (dAMP). Táto reakcia prebieha počas syntézy DNA.[2]

Existujú dôkazy, že dATP môže slúžiť na ako molekula na prenos energie, aby sa zachovala životnosť bunky.[3]

Syntéza[upraviť | upraviť zdroj]

Syntéza dATP prebieha enzymaticky. Adenozíndifosfát (ADP) sa premieňa na deoxyadenozíndifosfát (dATP) pôsobením ribonukleoziddifosfátreduktázy.[4] dADP sa následne fosforyluje za vzniku dATP. Okrem toho niektoré organizmy vedia syntetizovť dATP priamo z ATP, pričom dochádza k redukcii buď formiátu[5] alebo tioredoxínu.[6]

dATP vzniká i rozkladom DNA. Na DNA pôsobí DNáza, nukleáza P1, adenylátkináza a pyruvátkináza.[7] Tepelnou denaturáciou DNA a pôsobením DNázy vznikajú oligoméry tvorené deoxyribonukleotidmi. Roztok týchto oligomérov sa spracuje nukleázou P1, čím vznikajú deoxynukleozidmonofosfáty. Adenylátkináza a pyruvátkináza potom selektívne premieňajú dAMP na dATP. Po purifikácii je možné získať roztok s čistotou až 90-95 % a asi 40 % výťažok.[7]

Účinok na zdravie[upraviť | upraviť zdroj]

U ľudí s poruchami imunity[upraviť | upraviť zdroj]

Vysoká hladina dATP v tele môže byť toxická a spôsobiť narušenie imunitného systému, pretože dATP funguje ako nekompetitívny inhibítor enzýmu ribonukleotidreduktázy počas syntézy DNA. Pacienti s deficienciou (nedostatkom) adenozíndeaminázy (ADA) majú často zvýšenú vnútrobunkovú hladinu dATP, pretože za bežných okolností ADA premieňa adenozín na inozín, čím sa znižuje jeho koncentrácia.[8][9]

Je známe, že nedostatočná aktivita ADA spôsobuje uniektorých ľudí imunodeficienciu.[10] Výskum ukázal, že dATP môže byť potenciálny toxický metabolit deficiencie adenozíndeaminázy.[9] Pacienti v tejto štúdii, ktorý boli imunodeficientní a mali deficienciu ADA mali až 50× vyššiu hladinu dATP v erytrocytoch oproti pacientom bez týchto deficiencií. Toto je abnormálne a ukazuje dôkaz toho, že zvýšená hladina dATP v erytrocytoch je toxickým metabolitom zodpovedným za deficienciu imunitného systému u ľudí s deficienciou ADA.[9] Infúzia normálnych erytrocytov bez deficiencie ADA spôsobila u týchto ľudí stratu dATP v erytrocytoch.

Bolo ukázané, že bunky, ktoré nemajú možnosť transportovať alebo fosforylovať dATP, vykazujú zvýšenú rezistenciu voči toxickým účinkom nadbytku dATP, čo naznačuje, že toxicita dATP je závislá na intnracelulárnej schopnosti fosforylovať dATP.[11] Niektoré liečebné postupy pre deficienciu ADA sa teda zameriavajú na redukciu fosforylácie dATP pomocou inhibície zodpovednej deoxynukleozidkinázy, napríklad adenozínkinázy a deoxycytidínkinázy.[12] Deoxycytidín podávaný intravenózne (do žily) bol takisto použitý ako liečba deficiencie ADA, ale klinická štúdia zistila, že deoxycytidín má len obmedzený klinický efekt na imunitu T-buniek pacientov s ADA, no napriek tomu môžu niektorí pacienti reagovať významnejšie na deoxycytidínovú terapiu.[13]

V srdcovom svale[upraviť | upraviť zdroj]

Bolo ukázané, že v srdcovom myozíne je možné dATP využiť ako alternatívu k ATP ako substrát dodávajúci energiu, čím sa sprostredkuje sťah svalu. V experimente s psou dilatačnou kardiomyopatiou bolo zistené, že zvýšená hladina dATP v srdcovom svale je potenciálne efektívnym prostriedkom liečby DCM.[14][15] dATP môže zvýšiť konktraktilitu aj systolický tlak v zlyhávajúcom srdci a takisto môže zlepšiť kontrakcie, ako i obnoviť srdcovú pumpu.[16] Okrem toho bolo zistené, že dATP nie len obnovuje normálnu systolickú funkciu u pacientov s kardiovaskulárnymi poruchami, ale môže zvýšiť i kontrakciu, ako aj frekvenciu sťahov srdcového svalu u pacientov s konečnými štádiami kongestívneho zlyhania srdca bez prekážania alebo poškodenia systolickej realxácie.[17]

Inhibícia ribonukleotidreduktáz[upraviť | upraviť zdroj]

Trieda Ia ribonukleotidreduktáz v E. coli potvrdzuje, že dATP reguluje aktivity týchto enzýmov viazaním na A miesto nukleotidových väzbových miest.[18]Táto inhibícia v E. coli pôsobením dATP je kvôli väčšiemu priestoru medzi cysteínom a tyrozylovým radikálom nachádzajúcimi sa v C mieste a β2, čo potom vedie k inhibícii tvorby aktívneho miesta, ktoré je zvyčajne nutné pre redukciu.[18] V ľudskej ribonukldeotidreduktáze indukuje dATP α6 štruktúru, ktorá inhibuje aktivitu enzýmu tým, že obmedzí styk β podjednotky s aktívnym miestom α podjednotky.[19]

Referencie[upraviť | upraviť zdroj]

  1. A study of the mechanism of T4 DNA polymerase with diastereomeric phosphorothioate analogues of deoxyadenosine triphosphate. The Journal of Biological Chemistry, July 1982, s. 7684–8. DOI10.1016/S0021-9258(18)34435-1. PMID 7045112.
  2. PUBCHEM. 2'-Deoxyadenosine 5'-triphosphate [online]. . Dostupné online. (po anglicky)
  3. Deoxyadenosine triphosphate acting as an energy-transferring molecule in adenosine deaminase inhibited human erythrocytes. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, September 1991, s. 257–62. DOI10.1016/0167-4889(91)90084-b. PMID 1911876.
  4. ENZYME - 1.17.4.1 Ribonucleoside-diphosphate reductase [online]. enzyme.expasy.org, [cit. 2022-07-28]. Dostupné online.
  5. ENZYME - 1.1.98.6 Ribonucleoside-triphosphate reductase (formate) [online]. enzyme.expasy.org, [cit. 2022-07-28]. Dostupné online.
  6. ENZYME - 1.17.4.1 Ribonucleoside-diphosphate reductase [online]. enzyme.expasy.org, [cit. 2022-07-28]. Dostupné online.
  7. a b Enzymic synthesis of deoxyATP using DNA as starting material. The Journal of Organic Chemistry, 1985-04-01, s. 1076–1079. DOI10.1021/jo00207a032.
  8. Effects of deoxyadenosine triphosphate and 9-beta-D-arabinofuranosyl-adenine 5'-triphosphate on human ribonucleotide reductase from Molt-4F cells and the concept of "self-potentiation". Cancer Research, October 1980, s. 3555–8. Dostupné online. PMID 6159965.
  9. a b c Deoxyadenosine triphosphate as a potentially toxic metabolite in adenosine deaminase deficiency. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, January 1978, s. 472–6. DOI10.1073/pnas.75.1.472. PMID 272665.
  10. Carrier frequency of a nonsense mutation in the adenosine deaminase (ADA) gene implies a high incidence of ADA-deficient severe combined immunodeficiency (SCID) in Somalia and a single, common haplotype indicates common ancestry. Annals of Human Genetics, May 2007, s. 336–47. DOI10.1111/j.1469-1809.2006.00338.x. PMID 17181544.
  11. Deoxyadenosine metabolism and cytotoxicity in cultured mouse T lymphoma cells: a model for immunodeficiency disease. Cell, June 1978, s. 365–75. Dostupné online. DOI10.1016/0092-8674(78)90122-8. PMID 208780. (po anglicky)
  12. Restoration of adenosine deaminase-deficient human thymocyte development in vitro by inhibition of deoxynucleoside kinases. Journal of Immunology, December 2008, s. 8153–61. DOI10.4049/jimmunol.181.11.8153. PMID 19018008.
  13. Deoxycytidine therapy in two patients with adenosine deaminase deficiency and severe immunodeficiency disease. Clinical Immunology and Immunopathology, October 1985, s. 30–6. DOI10.1016/0090-1229(85)90132-1. PMID 3161676.
  14. 2-Deoxyadenosine triphosphate restores the contractile function of cardiac myofibril from adult dogs with naturally occurring dilated cardiomyopathy. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology, January 2016, s. H80-91. DOI10.1152/ajpheart.00530.2015. PMID 26497964.
  15. Cardiac myosin activation with 2-deoxy-ATP via increased electrostatic interactions with actin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, June 2019, s. 11502–11507. DOI10.1073/pnas.1905028116. PMID 31110001.
  16. Gene Therapy Rescues Cardiac Dysfunction in Duchenne Muscular Dystrophy Mice by Elevating Cardiomyocyte Deoxy-Adenosine Triphosphate. JACC. Basic to Translational Science, Oct 2019, s. 778–791. DOI10.1016/j.jacbts.2019.06.006. PMID 31998848.
  17. 2-Deoxy adenosine triphosphate improves contraction in human end-stage heart failure. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, Feb 2015, s. 256–263. DOI10.1016/j.yjmcc.2014.12.002. PMID 25498214.
  18. a b Basis of dATP inhibition of RNRs. Journal of Biological Chemistry, 29 Jun 2018, s. 10413–10414. DOI10.1074/jbc.H118.003717. PMID 29959279.
  19. Allosteric Inhibition of Human Ribonucleotide Reductase by dATP Entails the Stabilization of a Hexamer. American Chemical Society, 21 Dec 2015, s. 373–381. DOI10.1021/acs.biochem.5b01207. PMID 26727048.

Pozri aj[upraviť | upraviť zdroj]

Zdroj[upraviť | upraviť zdroj]

Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Deoxyadenosine triphosphate na anglickej Wikipédii.