Cyklický di-AMP

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání
Cyklický diadenozínmonofosfát
Cyklický diadenozínmonofosfát
Všeobecné vlastnosti
Sumárny vzorec C20H24N10O12P2
Synonymá (1S,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-8,17-Bis(6-aminopurín-9-yl)-3,12-dihydroxy-3,12-dioxo-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3λ5,12λ5-difosfatricyclo[13.3.0.06,10]octadekán-9,18-diol
Fyzikálne vlastnosti
Molárna hmotnosť 658,418 g/mol
Ďalšie informácie
Číslo CAS 54447-84-6
Pokiaľ je to možné a bežné, používame jednotky sústavy SI.
Ak nie je hore uvedené inak, údaje sú za normálnych podmienok.

Cyklický diadenozínmonofosfát, alebo i cyklický di-AMP, cyklický diadenylát či c-di-AMP, je druhý posol, ktorý využívajú niektoré baktérie a archeóny na prenos signálu.[1][2][3] Je prítomný v mnohých grampozitívnych baktériách, niektorých gramnegatívnych baktériách a i v kmeni archeónov Euryarchaeota.[2][3]

Štruktúra[upraviť | upraviť zdroj]

Cyklický diadenozínmonofosfát sa skladá z dvoch adenozínov, ktoré sú vzájomne prepojené pomocou dvoch fosfátových skupín. Skladá sa z kruhu tvoreného fosfátom, ribózou, fosfátom a ribózou, pričom na každú ribózu je naviazaná báza adenín.

Kryštálová štruktúra c-di-AMP

Význam[upraviť | upraviť zdroj]

Cyklický di-AMP je jeden z všadeprítomných nukleotidových druhých poslov, medzi ktoré patrí i cyklický adenozínmonofosfát (cAMP), cyklický guanozínmonofosfát (cGMP), guanozínpentafosfát ((p)ppGpp) a cyklický diguanozínmonofosfát (c-di-GMP). c-di-AMP je signálny nukleotid, ktorý sa vyskytuje v signálnych dráhach, ktoré vyvolávajú reakciu pomocou receptorov alebo bielkovín, ktoré reagujú na koncentráciu c-di-AMP v bunke.

U baktérií je cyklický di-AMP spájaný s riadením rastu bunky, udržiavaním bunkovej steny, tvorbou biofilmu, expresiou génov virulencie, reguláciou teplotného a osmotického stredu, sporuláciou, prenosom draslíka, lýzou a rezistenciou na antibiotiká.[2][4]

U ľudí je cyklický di-AMP spájaný s riadením prirodzenej imunitnej odpovede a antivirálnou reakciou proti patogénom. Tento dinukleotid je produkovaný mnohými ľudskými patogénmi, čo nabáda k objavovaniu mnohých reguláčných dráh tejto látky u ľudí i baktérií.

Syntéza a rozklad[upraviť | upraviť zdroj]

Cyklický di-AMP je syntetizovaný diadenylátcyklázou (tiež známou ako diadenylylcyklázou, CdA alebo DAC), čo je membránovo viazaný enzým. Tento enzým katalyzuje reakciu, v ktorej kondenzujú dve ATP za vzniku c-di-AMP a dvoch molekúl pyrofosfátu.[5][6] Tento enzým vyžaduje mangán alebo kobalt ako kofaktor.[7] Väčšina baktérií má ina jeden DAC enzým, ale niektoré baktérie, napríklad B. subtilis, majú ďalšie dva DAC enzýmy.[2]

Syntéza c-di-AMP je u baktérie Lactococcus lactis inhibovaná mutáciou I154F v enzýme GlmM. GlmM je fosfoglukózamínmutáza, ktorá premieňa glukózamín-6-fosfát na glukózamín-1-fosfát, ktorý sa potom využíva na stavbu peptidoglykánu v bunkovej stene alebo na stavbu iných polymérov.[4] GlmM je často súčasťou toho istého operónu, ako CdA.[4] Presný spôsob inhibície nie je známy, ale predpokladá sa, že ide o proteín-proteín interakciu. I154F je mutácia, ktorá inhibuje CdA, pretože medzi týmito bielkovinami vzniká silnejšia väzba, než medzi CdA a prírodnou GlmM.[4] Týmto spôsobom ovplyvňuje GlmM hladinu c-di-AMP.

Syntéza je regulovaná rôznymi spôsobmi, vrátane inhibície negatívnou spätnou väzbou a zvýšením aktivity na základe zníženia aktivity fosfodiesterázy (ktorá rozkladá c-di-AMP).[2]

Rozklad cyklického di-AMP katalyzuje fosfodiesteráza (PDE), ktorá ho rozkladá na lineárnu molekulu 5’-pApA (fosfoadenylyladenozín). 5’-pApA sa účastní i spätnej väzby, ktorá obmedzuje GdpP gén-dependentnú hydrolázu c-di-AMP, čo vedie k zvýšeniu hladiny c-di-AMP.[8]

Syntéza a rozklad c-di-AMP

Regulácia[upraviť | upraviť zdroj]

Keďže cyklický di-AMP je signálny nukleotid, predpokladá sa, že podstupuje rovnaké regulačné dráhy, ako v prípade zmein v okolí, ktoré sú spracovávané pomocou enzýmov na syntézu alebo degradáciou, ktoré upravujú koncentráciu enzýmov. Regulácia c-di-AMP je veľmi dôležitá, pretože vysoká hladina c-di-AMP vedie k abnormálnej fyziológii, rastovým poruchám a redukovanej virulencii.[9] U niektorých baktérií vedie strata fosfodiesteráz, ktoré rozkladajú c-di-AMP, k bunkovej smrti.[9][10][11]

Je možné, že okrem enzýmovej regulácie môže byť intracelulárna hladina c-di-AMP regulovaná i pomocou aktívneho transportu vďaka transportérom, ktoré tvoria základ obrany prori mnohým liečivám, ktoré vylučujú c-di-AMP mimo cytoplazmy. Tento príklad bol pozorovaný u Listeria monocytogenes.[9]

Pri vysokých koncentráciách sa cyklický di-AMP viaže na receptory a cieľové bielkoviny, čím ovplyvňuje konkrétne dráhy. Zvýšená hladina c-di-AMP bola spojená i so zvýšenou odolnosťou proti antibiotikám, ktoré poškodzujú bunkovú stenu (napríklad beta-laktámovým antibiotikám) alebo znižujú bunkový turgor.[12][13]

Syntéza mastných kyselín[upraviť | upraviť zdroj]

Cyklický di-AMP bol spojený i s reguláciou syntézy mastných kyselín u Mycobacterium smegmatis, s rastom S. aureus v podmienkach s nízkym draslíkom, overovaním integrity DNA u B. subtilis, a homeostázou bunkovej steny u mnohých druhov.[14][15][16][17]

Biosyntetická aktivity prekurzorov bunkovej steny a teda i peptidoglykánových prekurzorov môže ovplvyniť hladinu c-di-AMP v bunke.[4] Podobne ovplyvňuje hladina c-di-AMP syntézu peptidoglykánového prekurzoru, čo naznačuje silnú súvislosť medzi syntetickými dráhami c-di-AMP a peptidoglykánu.[17]

Lýza bunky a syntéza RNA[upraviť | upraviť zdroj]

Predpokladá sa, že cyklicky di-AMP by mohol súvisieť s reguláciou bunkovej lýzy. Štúdie ukázali, že bakteriálni mutanti s nízkymi hladinami c-di-AMP sa rozkladali výrazne rýchlejšie, než pôvodné baktérie.[4][18]

Cyklický di-AMP bol spojený i s inhibíciou syntézy bakteriálnej RNA. c-di-AMP stimuluje tvorbu (p)ppGpp, alarmónu, ktorý sa účastní bakteriálnej odozvy na tvrdé podmienky (napr. nedostatok aminokyselín alebo mastných kyselín).[19]

STING dráha[upraviť | upraviť zdroj]

V eukaryotických bunkách vzniká v prítomnosti c-di-AMP odpoved interferónov typu I (IFN), čo vedie k aktivácii obranných mechanizmov proti virálnej infekcii. Táto detekčná a aktivačná dráha zahŕňa bielkoviny STING, TBK1 a IRF3.[20][21] c-di-AMP môže takisto stimulovať dendritické bunky, čo vedie k aktivácii T buniek.[22]

c-di-AMP aktivuje prirodzenú imunitnú dráhu bielkoviny STING (stimulátor interferónových génov), ktorá deteguje poškodenú DNA. Nukleotidy sa buď viažu na helikázu DDX41, ktorá aktivuje STING dráhu, alebo sa viažu priamo na STING proteín.[23] Cyklický di-AMP bol identifikovaný (spolu s 2’3’-cGAMP) ako ligand, ktorý indukuje uzatvorenie STING diméru, čo vedie k jeho polymerizácii a aktivácii dráhy.[24] Ak sa pri odpovedi na c-di-AMP neindukuje odpoveď IFN, STING sanemôže presunúť z endoplazmatického retikula do cytoplazmy, kde by sa aktivovala dráha, čo naznačuje, že c-di-AMP je hladným ligandom pre polymerizáciu STING proteínu a teda jeho aktiváciu vďaka intracelulárnej translokácii (zmene pozície v rámci bunky).[24][25]

Referencie[upraviť | upraviť zdroj]

  1. A bacterial cyclic dinucleotide activates the cytosolic surveillance pathway and mediates innate resistance to tuberculosis. Nature Medicine, April 2015, s. 401–6. DOI10.1038/nm.3813. PMID 25730264.
  2. a b c d e Cyclic di-AMP: another second messenger enters the fray. Nature Reviews. Microbiology, August 2013, s. 513–24. DOI10.1038/nrmicro3069. PMID 23812326.
  3. a b Cyclic nucleotides in archaea: Cyclic di-AMP in the archaeon Haloferax volcanii and its putative role. MicrobiologyOpen, September 2019, s. e00829. DOI10.1002/mbo3.829. PMID 30884174.
  4. a b c d e f Cyclic-di-AMP synthesis by the diadenylate cyclase CdaA is modulated by the peptidoglycan biosynthesis enzyme GlmM in Lactococcus lactis. Molecular Microbiology, March 2016, s. 1015–27. DOI10.1111/mmi.13281. PMID 26585449.
  5. Replenishing the cyclic-di-AMP pool: regulation of diadenylate cyclase activity in bacteria. Current Genetics, November 2016, s. 731–738. DOI10.1007/s00294-016-0600-8. PMID 27074767.
  6. Making and Breaking of an Essential Poison: the Cyclases and Phosphodiesterases That Produce and Degrade the Essential Second Messenger Cyclic di-AMP in Bacteria. Journal of Bacteriology, January 2019, s. e00462–18, /jb/201/1/JB.00462–18.atom. DOI10.1128/JB.00462-18. PMID 30224435.
  7. Structural and biochemical analysis of the essential diadenylate cyclase CdaA from Listeria monocytogenes. The Journal of Biological Chemistry, March 2015, s. 6596–606. DOI10.1074/jbc.M114.630418. PMID 25605729.
  8. New Insights into the Cyclic Di-adenosine Monophosphate (c-di-AMP) Degradation Pathway and the Requirement of the Cyclic Dinucleotide for Acid Stress Resistance in Staphylococcus aureus. The Journal of Biological Chemistry, December 2016, s. 26970–26986. DOI10.1074/jbc.M116.747709. PMID 27834680.
  9. a b c Too much of a good thing: regulated depletion of c-di-AMP in the bacterial cytoplasm. Current Opinion in Microbiology, April 2016, s. 22–29. DOI10.1016/j.mib.2015.12.007. PMID 26773214.
  10. An Essential Poison: Synthesis and Degradation of Cyclic Di-AMP in Bacillus subtilis. Journal of Bacteriology, October 2015, s. 3265–74. DOI10.1128/JB.00564-15. PMID 26240071.
  11. Mycoplasma pneumoniae. Frontiers in Microbiology, 2017-07-13, s. 1328. DOI10.3389/fmicb.2017.01328. PMID 28751888.
  12. A Novel Phosphodiesterase of the GdpP Family Modulates Cyclic di-AMP Levels in Response to Cell Membrane Stress in Daptomycin-Resistant Enterococci. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, March 2017, s. e01422–16, /aac/61/3/e01422–16.atom. DOI10.1128/AAC.01422-16. PMID 28069645.
  13. A Delicate Connection: c-di-AMP Affects Cell Integrity by Controlling Osmolyte Transport. Trends in Microbiology, March 2018, s. 175–185. DOI10.1016/j.tim.2017.09.003. PMID 28965724.
  14. DarR, a TetR-like transcriptional factor, is a cyclic di-AMP-responsive repressor in Mycobacterium smegmatis. The Journal of Biological Chemistry, February 2013, s. 3085–96. DOI10.1074/jbc.M112.428110. PMID 23250743.
  15. Systematic identification of conserved bacterial c-di-AMP receptor proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, May 2013, s. 9084–9. DOI10.1073/pnas.1300595110. PMID 23671116.
  16. Cyclic di-AMP homeostasis in bacillus subtilis: both lack and high level accumulation of the nucleotide are detrimental for cell growth. The Journal of Biological Chemistry, January 2013, s. 2004–17. DOI10.1074/jbc.M112.395491. PMID 23192352.
  17. a b Analysis of the role of Bacillus subtilis σ(M) in β-lactam resistance reveals an essential role for c-di-AMP in peptidoglycan homeostasis. Molecular Microbiology, February 2012, s. 623–39. DOI10.1111/j.1365-2958.2011.07953.x. PMID 22211522.
  18. Cyclic di-AMP is critical for Listeria monocytogenes growth, cell wall homeostasis, and establishment of infection. mBio, May 2013, s. e00282-13. DOI10.1128/mBio.00282-13. PMID 23716572.
  19. Cross-talk between two nucleotide-signaling pathways in Staphylococcus aureus. The Journal of Biological Chemistry, February 2015, s. 5826–39. DOI10.1074/jbc.M114.598300. PMID 25575594.
  20. MPYS is required for IFN response factor 3 activation and type I IFN production in the response of cultured phagocytes to bacterial second messengers cyclic-di-AMP and cyclic-di-GMP. Journal of Immunology, September 2011, s. 2595–601. DOI10.4049/jimmunol.1100088. PMID 21813776.
  21. STING is a direct innate immune sensor of cyclic di-GMP. Nature, September 2011, s. 515–8. DOI10.1038/nature10429. PMID 21947006.
  22. The mucosal adjuvant cyclic di-AMP exerts immune stimulatory effects on dendritic cells and macrophages. PLOS ONE, 2014-04-22, s. e95728. DOI10.1371/journal.pone.0095728. PMID 24755640.
  23. The helicase DDX41 recognizes the bacterial secondary messengers cyclic di-GMP and cyclic di-AMP to activate a type I interferon immune response. Nature Immunology, December 2012, s. 1155–61. DOI10.1038/ni.2460. PMID 23142775.
  24. a b STING Polymer Structure Reveals Mechanisms for Activation, Hyperactivation, and Inhibition. Cell, July 2019, s. 290–301.e10. DOI10.1016/j.cell.2019.05.036. PMID 31230712. (English)
  25. STING-dependent recognition of cyclic di-AMP mediates type I interferon responses during Chlamydia trachomatis infection. mBio, April 2013, s. e00018-13. DOI10.1128/mBio.00018-13. PMID 23631912.

Pozri aj[upraviť | upraviť zdroj]

Zdroj[upraviť | upraviť zdroj]

Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Cyclic di-AMP na anglickej Wikipédii.