Wybutozín

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání
Wybutozín
Wybutozín
Všeobecné vlastnosti
Sumárny vzorec C21H28N6O9
Fyzikálne vlastnosti
Molárna hmotnosť 508,488 g/mol
Ďalšie informácie
Číslo CAS 55196-46-8
Pokiaľ je to možné a bežné, používame jednotky sústavy SI.
Ak nie je hore uvedené inak, údaje sú za normálnych podmienok.

Wybutozín[1] (yW) je modifikovaný nukleozid, ktorý sa nachádza v transferovej RNA fenylalanínu a stabilizuje interakciu medzi kodónom a antikodónom počas proteosyntézy.[2][3] Presný priebeh syntézy bielkovín je esenciálny pre zdravie bunky, inak môžu poruchy modifikácií tRNA spôsobiť choroby. U eukaryotických organizmov sa wybutozín nachádza len na pozícii 37, teda na 3' strane antikodónu, v tRNA fenylalanínu. Wybutozín zaručuje správnu transláciu vďaka stabilizácii párovania báz pri kodón-antikodónovej interakcii.[4]

Biosyntetická dráha[upraviť | upraviť zdroj]

Biosyntetická dráha wybutozínu bola navrhnutá s použitím modelu S. cerevisiae. Prvý krok syntézy katalyzuje N1-metyltransferáza TRM5, ktorá metyluje G37 tRNA fenylalanínu a mení ho na m1G37. Následne je m1G37 substrátom pre enzým TYW1, ktorý pomocou pyruvátu vytvorí tricyklické jadro wybutozínu. Kofaktorom tejto reakcie je FMN. Enzým TYW2 potom prenáša α-amino-α-karboxypropylovú skupinu zo SAM, ktorý sa bežne používa ako kofaktor pri prenosoch metylovej skupiny, na bočnú C7 pozíciu yW-187, čím vzniká yW-86. Enzým TYW3 potom katalyzuje N-4 metyláciu yW-86, čím vzniká yW-72. TYW4 a SAM-dependentná karboxymetyltransferáza potom metylujú α-karboxylovú skupinu yW-72 za vzniku yW-57. Posledným krokom, ktorý katalyzuje druhá aktivita TYW4, je metoxykarbonylácia α-amino skupiny bočného reťazca yW-58, čím vzniká wybutozín.[5]

Wybutozín a enzýmy, ktoré sa účastnia jeho biosyntézy. Enzým a skupina, ktorú pripája, sú označené farebne.[5]

Wybutozín sa podarilo syntetizovať i chemicky.[6][7]

Úloha hypermodifikácií v stabilizácii RNA[upraviť | upraviť zdroj]

Bolo navrhnuté, že wybutozín a iné nezvyčajné nukleozidy vedú k jedinému výsledku hypermodifikácie. Táto hypermodifikácia tRNAPhe na pozícii 37 umožňuje skladanie báz na seba (stacking), ktoré má dôležitú úlohu v udržiavaní čítacieho rámca.[8] Vďaka veľkým aromatickým skupinám sa zlepšuje skladanie s bázami A36 a A38, čo znižuje flexibilitu antikodónu.[9] Bolo zistené, že keď tRNAPhe nemá wybutozín, dochádza k posunu čítacieho rámca. Všeobecne modifikácie na pozícii 37 zabraňujú párovaniu báz so susednými nukleotidmi vďaka udržiavaniu a otvoreniu kruhovej konformácie, ako i tvorbou antikodónového kruhu na dekódovanie. Wybutozínová modifikácia tRNAPhe je zachovaná u arcehónov i eukaryot, ale nenachádza sa u baktérií. Štúdie z rokov 1960-1980 ukázali, že mnoho mutácií môže viesť k problémom s presnou transláciou. Ďalšie štúdie mechanizmov presnosti translácie ukázali dôležitosť modifikácií tRNA na pozíciách 34 a 37. Bez ohľadu na živočíšny druh sú tieto pozície takmer vždy modifikované. To, že wybutozín a jeho rôzne deriváty sa nachádzajú len na pozícii 37, naznačuje povahu fenylalanínových antikodónov, UUU a UUC, a ich náchylnosti k ribozómovému slkzu.[10] Na základe toho vznikol predpoklad, že modifikácia tRNAPhe na pozícii 37 koreluje s množstvom polyuridínových klzkých sekvencií v genómoch.[11]

Potenciál pre posun čítacieho rámca[upraviť | upraviť zdroj]

Úloha wybutozínu v zabránení posunu čítacieho rámca vyvolala otázky ohľadne jeho významu, keďže existujú i iné stratégie proti posunu čítacích rámcov okrem modifikácie s použitím yW. U rodu Drosophila nie je žiadna modifikácia na pozícii 37, ale u cicavcov je na tejto pozícii modifikovaný yW. Na vysvetlenie tejto variability bol navrhnutý potenciál pre posun čítacieho rámcu. Ten naznačuje, že bunky využívajú posun čítacieho rámca na reguláciu a nesnažia sa mu za každú cenu vyhnúť.[12] Takisto bolo navrhnuté, že bunky využívajú posun čítacieho rámcu predprogramovaným spôsobom, čím sa zvyšuje diverzita.

Referencie[upraviť | upraviť zdroj]

  1. Analógy oligonukleotidov cielené proti ľudskému LMNA - EP 2788487 [online]. wbr.indprop.gov.sk, [cit. 2022-02-11]. Dostupné online.
  2. Biosynthesis of wybutosine, a hyper-modified nucleoside in eukaryotic phenylalanine tRNA. EMBO J., 2006, s. 2142–54. DOI10.1038/sj.emboj.7601105. PMID 16642040.
  3. Wybutosine biosynthesis: Structural and mechanistic overview. RNA Biology, 2 December 2014, s. 1508–1518. DOI10.4161/15476286.2014.992271. PMID 25629788.
  4. Crystal Structure of the Radical SAM Enzyme Catalyzing Tricyclic Modified Base Formation in tRNA. Journal of Molecular Biology, October 2007, s. 1204–1214. DOI10.1016/j.jmb.2007.07.024. PMID 17727881.
  5. a b YOUNG, Anthony P.; BANDARIAN, Vahe. Radical SAM Enzymes. [s.l.] : [s.n.], 2018. ISBN 978-0-12-812794-0. DOI:10.1016/bs.mie.2018.04.024 TYW1: A Radical SAM Enzyme Involved in the Biosynthesis of Wybutosine Bases, s. 119–153.
  6. Practical synthesis of wybutosine, the hypermodified nucleoside of yeast phenylalanine transfer ribonucleic acid. Chem. Pharm. Bull., 2002, s. 530–3. DOI10.1248/cpb.50.530. PMID 11964003.
  7. Total synthesis of the hypermodified RNA bases wybutosine and hydroxywybutosine and their quantification together with other modified RNA bases in plant materials. Chemistry, 2013, s. 4244–8. DOI10.1002/chem.201204209. PMID 23417961.
  8. Posttranscriptional RNA Modifications: playing metabolic games in a cell's chemical Legoland. Chem. Biol., 2014, s. 174–85. DOI10.1016/j.chembiol.2013.10.015. PMID 24315934.
  9. Naturally-occurring modification restricts the anticodon domain conformational space of tRNA(Phe). J Mol Biol, 2003, s. 901–18. DOI10.1016/j.jmb.2003.09.058. PMID 14643656.
  10. Control of catalytic cycle by a pair of analogous tRNA modification enzymes. J Mol Biol, 2010, s. 204–17. DOI10.1016/j.jmb.2010.05.003. PMID 20452364.
  11. Transfer RNA modifications: nature's combinatorial chemistry playground. Wiley Interdiscip Rev RNA, 2013, s. 35–48. DOI10.1002/wrna.1144. PMID 23139145.
  12. Role of a tRNA Base Modification and Its Precursors in Frameshifting in Eukaryotes. Journal of Biological Chemistry, September 2007, s. 26026–26034. DOI10.1074/jbc.m703391200. PMID 17623669.

Zdroj[upraviť | upraviť zdroj]

Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Wybutosine na anglickej Wikipédii.